《PNAS》：腫瘤發生過程中p27「神奇」的雙重作用

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作者：Michael

導語

腫瘤發生過程的明星分子p27又有新進展！先前的研究多集中於p27作為CDK分子的抑製劑，但此次最新的研究發現，當PI3K激酶磷酸化時，p27從CDK抑製劑可轉變為誘導腫瘤發生的致癌基因。此次，來自邁阿密大學米勒醫學院Joyce M. Slingerland教授率領的研究團隊研究發現，p27分子是c-Jun分子的共調節因子，其組裝和染色質結合由p27的磷酸化決定。這些作用凸顯了p27分子在腫瘤發生與防治的中的「雙重」作用 。這一發現發表於最新的《PNAS》雜誌。

CDK抑製劑p27可通過轉化生長因子β（TGF-β）介導腫瘤生長的抑制分子，其通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）來阻止細胞周期進展。p27在人類癌症中呈現失調狀態，但其與典型的腫瘤抑制因子不同，編碼p27的CDKN1B基因的突變或缺失十分罕見。p27可通過過量蛋白水解，減少翻譯或C末端磷酸化在癌症中發揮功能性破壞作用。

磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K）通路在大多數人類癌症中通過激活受體酪氨酸激酶、PI3K成分及效應激酶或失去其負性調控分子被激活。 PI3K活化的激酶在T157和T198兩個位點磷酸化p27分子。 p27核定位信號中T157處的磷酸化可導致核輸入延遲，而T198磷酸化則可穩定蛋白質，這導致p27在細胞質中逐步積累。 值得注意的是，高達60％的乳腺癌表達激活的pAKT，這與檢測核和細胞質p27以及通過免疫組化分析檢測到的p27pT198密切相關。

此次來自邁阿密大學米勒醫學院Joyce M. Slingerland教授率領的研究團隊研究發現了PI3K和c-Jun途徑之間的協同作用：PI3K激活的激酶可使p27磷酸化，進而刺激p27 / c-Jun染色質再招募，激活腫瘤細胞粘附、運動，TGFB2和上皮 - 間充質轉化的轉錄程序的起始，最終驅動整個腫瘤的進展。 先前的分析表明，高p27pT157與人乳腺癌中激活的AKTpS273和p90RSKpT359強烈相關。 這些癌症也差異表達p27 / c-Jun靶基因，這通常提示患者不良預後。 在癌症中，p27的細胞周期抑制作用可通過增加的蛋白水解和降低的蛋白翻譯而喪失原有的保護功能。 此次研究揭示了p27之前未知的致癌作用，其中p27可作為c-Jun的共激活因子驅動致癌基因的表達。

雖然長期以來已知細胞周期蛋白CDK可通過pRb家族的磷酸化和E2F的激活來控制轉錄，但此次工作明確了p27可作為c-Jun的轉錄共調節因子促進腫瘤的生成與發展。在超過60％的人類癌症中，PI3K / AKT組成型激活效應子AKT，SGK1和p90RSK1都使p27發生磷酸化。 AKT的活化與細胞質p27的磷酸化和原發性人乳腺癌中C末端p27磷酸化密切相關。在研究者的細胞系模型中由p27差異調節的基因也在原發性乳腺癌中差異表達，高p27pT157表達證實了這種p27作用機制的生物學相關性。此外，這種p27調節的基因譜與較差的癌症存活率密切相關，表明其與疾病進展有關。總之C末端磷酸化可促進p27與c-Jun的相互作用，導致p27 / c-Jun再募集，驅動EMT的發生，最終導致癌症的進展。

參考文獻：

Andy Minn, Joyce M. Slingerland. p27 transcriptionally coregulates cJun to driveprograms of tumor progression

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