區區一劑葯就能消滅白血病，摧毀成斤的癌細胞，這是什麼療法？

2010年，賓夕法尼亞大學的免疫學家布魯斯·萊文（Bruce Levine）和卡爾·朱恩（Carl June）等待著一項試驗結果。他倆新發明的癌症療法被用於三名病人，他們患有尚無藥物可以治療的淋巴性白血病。而這種CAR-T細胞療法的工作原理是：從病人體內提取免疫細胞T淋巴細胞，放到實驗室內進行基因修飾，使之靶向癌細胞，然後重新將其注入病人體內，使之發揮作用。

結果揭曉了，區區一劑葯就消滅了兩位病人體內的白血病，摧毀了成斤的癌細胞。第三位病人出現了部分響應，但後來去世了。不過，另兩人卻擺脫了癌症。當時，萊文和朱恩開發CAR-T細胞療法已經有十多個年頭，在這十多年裡，科學界的同行曾不斷地投來懷疑的目光。「在別人眼裡，我們的工作很小眾，」萊文說。他在賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院工作。由於沒有經費在其他患者身上進行測試，他們大膽決定發表已有的結果，於是在2011年，一石激起千層浪，「局面發生了迅速而又劇烈的轉變，」萊文說。

圖為2006年3月，烏克蘭的一家醫院中，年僅5歲的白血病患兒阿納斯塔西婭。她的嘴角塗著治療真菌感染的綠色藥水。

快進到2017年，美國食品藥品監督管理局（FDA）做出里程碑式的決定：批准兩種使用CAR-T細胞療法（即將基因修飾的免疫細胞注射入病人體內）的「藥物」用於造血與淋巴組織腫瘤的治療。FDA先是在2017年8月批准了Kymriah——諾華製藥（Novartis）用於治療兒童和青少年急性淋巴細胞白血病的療法，當年10月又批准了Yescarta——吉利德科學公司（Gilead Sciences）用於治療成人瀰漫性大B細胞淋巴瘤的療法。它們是最先獲得FDA批准的基因療法，也由此創造了歷史。「對我們來說，這是職業生涯中的一個亮點，但對病人來說，其意義就大了。」

FDA的決定開啟了個性化癌症療法的新時代。CAR-T療法使用了病人的自體細胞，因此排異可能性較低。而且，因為是一次性注射，它也避開了化療等其他癌症療法需要多輪治療的問題。其副作用更少一些，療效的持久性也得到證明：今年2月發布的Kymriah臨床試驗結果顯示，接受治療後，76%的癌症病人存活了一年以上，這是其他療法未曾企及的。由於精準地靶向惡性細胞，CAR-T細胞「在治療造血與淋巴組織腫瘤方面，有著其他療法無法比擬的療效，」萊文說。

這種療法部分源於萊文早期的HIV研究。1992年，在攻讀免疫學和傳染病學博士期間，他讀到了卡爾·朱恩有關T細胞信號的研究：當時的朱恩正成為合成生物學領域的先鋒。萊文加入朱恩在馬里蘭州貝塞斯達的海軍醫學研究所的實驗室，開始了一個項目：在實驗室內培養健康的免疫細胞，然後將其注入HIV感染者的體內。他們證明，這種手段可以促進病人的免疫功能，並意識到，只要稍加調整，它也能用於癌症治療。

癌症的棘手之處在於，它能侵入免疫系統——或抑制其防禦機制；或喬裝打扮，避開監視。為攻克這一難關，萊文和朱恩開始跟Cell Genesys公司協作，修飾T細胞，使之囊括某些特定的基因，通過基因表達，產生靶向惡性組織的專門受體。這些受體名為嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor；簡稱CAR），經修飾之後，可以靶向CD19——造血與淋巴組織腫瘤（如白血病和淋巴癌）的癌細胞上常有的一種抗原。「通過這種方法，你可以重定向免疫細胞的特異性。」萊文說。「從某種意義上講，我們對T細胞進行調教，讓它能看到平時看不到的東西，」一旦在實驗室中複製出來，並被釋放到病人體內，這些經修飾的CART-T細胞就能迅速定位惡性細胞，與之結合，並將其摧毀。

到目前為止，這種療法主要都是針對造血與淋巴組織腫瘤，因為像急性淋巴細胞白血病等疾病，其發病人群都是兒童，從道德上講，是一種義不容辭的責任。但其背後也有比較現實的原因：造血與淋巴組織腫瘤的DC19抗原為那些T細胞提供了一個明確的靶標，但在其他癌症中，這些靶標就沒那麼明確了。要麼癌細胞抗原在健康組織中也有表達，敵友難分，不可不慎；要麼因為是實體瘤，抗原被重重包裹，使T細胞難以滲透。攻克這些難關是CAR-T細胞療法的新戰線。

萊文預言，下一步，FDA將批准針對骨髓瘤的療法，目前，這類療法正在開發之中。再接下去將是針對實體瘤的療法。「很多研究團隊，包括我們，都在致力於實體瘤療法的研發，」這包括胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌，他說。針對造血與淋巴組織腫瘤的療法也需要進一步完善：在存活一年以上的病人中，半數仍會在那一期間複發。目前，萊文和同事們正試圖找出其他可充當靶標的抗原，以拓展T細胞的攻擊視野。

但未來，最大的挑戰是將CAR-T細胞療法的成本降下來，萊文說。Kymriah和Yescarta一次注射的費用分別是47.5萬美元和37.3萬美元。「它們是定製療法；取自病人，並用於同一個病人。因此，不是說把一個1升的生物反應器擴容到5000升就完了，」萊文說。

要惠及更多人，就必須降低其成本。萊文認為，隨著越來越多的基因療法被開發出來，生產方式的變革也將應運而生。「工程方面的難關就是將這些納米級的生產技術自動化，這樣就能治療更多的病人，尤其是涉及到發病率更高的疾病時，比如淋巴癌和骨髓癌，當然還有實體瘤，」他說。

眼下，萊文正與眾多研究中心合作，以加速療法的生產過程。和所有偉大的理念一樣，它需要耗費時日才能成為現實，他說。但這並沒有阻止萊文的腳步。

翻譯：雁行

校對：其奇

編輯：漫倩

來源：Wired

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