PLOS Genetics：打破常規！凝血酶竟然會降解神經細胞！

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薩克生物研究所的研究人員意外發現凝血酶可以降解神經，也揭開了支持神經的神經膠質細胞（包括許旺細胞）提供保護作用的機制，這項研究發表在《PLOS Genetics》上，該研究發現許旺細胞可以通過抑制凝血蛋白以及其他肌肉細胞釋放的破壞性酶的作用來保護神經細胞。這項工作對肌萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、多發性硬化症、老年痴呆症或精神分裂症等疾病有著重要的影響。

圖片來源：PLOS Genetics

「這是第一項發現和凝血相關的蛋白質——凝血酶在肝臟系統之外發揮生物學功能，同時在神經降解過程中發揮重要作用。」該研究通訊作者、薩克研究所Kuo-Fen Lee教授說道。「我們進一步發現許旺細胞可以對抗凝血酶以保護神經。這些結果完全出乎意料，對健康和疾病狀態下突觸的形成和維持提出了有趣的問題。」

許旺細胞在被稱為軸突的神經線狀突起周圍形成一種保護性的絕緣體，幫助形成突觸以及神經細胞之間的聯繫。為了更深入了解許旺細胞在神經健康中的作用，該研究小組研究了一種特殊的突觸——肌肉神經接點（neuromuscular junction，NMJ），它是許旺細胞、神經元和肌肉之間的聯繫界面。在沒有許旺細胞的情況下，小鼠模型中的NMJ突觸在兩天之後就降解了，這證明了它們在突觸生長中的作用。研究人員發現在沒有許旺細胞的情況下，NMJ中的信號分子乙醯膽鹼是神經元降解的主要罪魁禍首。

當研究人員深入研究後，他們發現了一種過去未發現的機制：如果讓乙醯膽鹼自生自滅，它會促使肌肉細胞釋放一種叫做凝血酶的凝血蛋白，這種蛋白和其他酶一起會降解神經。健康神經元中，許旺細胞會釋放分子阻斷凝血酶，從而保護神經突觸。

「我們很驚訝許旺細胞可以通過非直接地抑制活動肌肉釋放的負面因子來維持神經肌肉突觸的發育，其中一個因子就是凝血酶，它最著名的作用就是形成血塊。」前薩克生物研究所研究員、該研究第一作者Thomas Gould說道。

為了確認凝血酶在NMJ中的作用，研究人員在小鼠模型中進行了觀察，這種小鼠模型體內缺少凝血酶，結果發現老鼠的神經元軸突降解更少。這些結果進一步確認了凝血酶在神經元軸突的降解中扮演關鍵角色。

「這項研究對改變突觸發育和維持的遺傳和分子生物學通路提供了新觀點。」Lee說道。「下一步是研究凝血酶和其他因子破壞突觸的生物學機制，最終的目標是找出新的疾病干預手段，以治療凝血酶富集或者功能失調相關的疾病。」

參考文獻：

Kuo-Fen Lee et al. Glial cells maintain synapses by inhibiting an activity-dependent retrograde protease signal. PLOS Genetics (2019). DOI: 10.1371/journal.pgen.1007948

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