探尋精神分裂症的基因密碼

精神分裂症可能的致病基因圖譜

作為一種嚴重的精神疾病，精神分裂症嚴重影響人的身心健康和生活，也給患者家庭以及社會帶來沉重負擔。目前全球有約1%的人口患有精神分裂症，患者會出現陽性癥狀（幻覺、妄想、興奮打鬧等）、陰性癥狀（思維貧乏、情感淡漠、意志缺乏等）和認知障礙等。

科學家一直試圖破解精神分裂症的病因。就目前累積的證據來看，遺傳因素和環境因素均有作用，其中，遺傳作用更為明顯，約佔80%。近年來，通過全基因組範圍內的關聯研究（GWAS），科學家們已鑒別到超過180個與精神分裂症顯著相關的遺傳變異（單核苷酸多態性，SNPs），然而由於連鎖不平衡及基因調控的複雜性，這些鑒別到的風險遺傳變異通過何種機制影響精神分裂症發生卻仍不清楚。

近日，中科院昆明動物所羅雄劍課題組利用功能基因組學方法系統研究了精神分裂症易感遺傳變異對基因的調控機制。通過整合染色質免疫共沉澱—高通量測序（ChIP-Seq）和位置權重矩陣（PWM）數據，一共鑒別到132個打斷與轉錄因子結合的風險單核苷酸多態性（SNPs）。相關研究成果在線發表於《自然—通訊》（Nature Communications）上。

羅雄劍告訴《中國科學報》，180個已知的遺傳變異主要位於主要組織相容性複合體（MHC）、CACNA1C、VRK2、AS3MT、TCF4和ARL3等基因附近。「其中，值得注意的是VRK2、AS3MT和ARL3等基因在中國人群和歐美人群中均與精神分裂症顯著相關，暗示這些基因可能在精神分裂症發生中有重要作用。」

由於每個易感基因座或遺傳變異往往包含了許多緊密連鎖的SNPs，這些SNP高度連鎖且具有相近的相關顯著性（P值），造成了基因調控的複雜性，因此很難從裡面甄別出真正致病的或者有功能後果的遺傳變異。

同時，基因調控的機制十分複雜。「比如，一個遺傳變異可能通過染色質摺疊或成環，來調控位於遠端的基因，因此這些鑒別到的風險遺傳變異通過何種機制影響精神分裂症發生目前仍並不清楚。」論文第一作者、中科院昆明動物研究所博士研究生馬昌國作上述解釋。

而從目前GWAS鑒別到的易感區域裡面甄別真正的致病基因或者遺傳變異，正是目前人類遺傳學研究面臨的一項重要挑戰。

利用功能基因組學思路與手段，羅雄劍課題組首先通過利用腦組織的染色質免疫共沉澱—高通量測序（CHiP-Seq）數據來獲得30個轉錄因子的DNA結合基序（DNA binding motif）；之後通過與目前的轉錄因子位置權重矩陣（Position weight matrix，PWM）資料庫比對，獲得了每個轉錄因子在大腦內的DNA結合位點；繼而將目前鑒別到的與精神分裂症顯著相關的SNP匹配到通過CHiP-Seq和PWM所獲得的DNA結合基序上。通過這種策略，鑒別哪些與精神分裂症顯著相關的SNP在大腦內打斷了與轉錄因子的結合。

最終，該研究首次鑒別到132個打斷與轉錄因子結合的風險單核苷酸多態性（SNPs）。與功能基因組學結果一致，報告基因實驗和等位基因特異性表達分析支持這些打斷轉錄因子結合的風險單核苷酸多態性的調控效應。進一步分析表明這132個打斷轉錄因子結合的SNPs中的97個在人腦組織中與基因的表達顯著相關。

132個潛在的有功能後果的遺傳變異，如何證實這些遺傳變異的確影響基因表達？對所獲得的SNPs進行報告基因等實驗驗證是整個研究中最具挑戰的部分。

馬昌國介紹說，通過利用雙熒光素酶報告基因實驗，同時結合等位基因特異的表達分析（Alleleic-specific expression）和表達數量性狀基因座分析，團隊最終證實了部分打斷轉錄因子結合的SNPs的確具有調控功能。

該研究初步揭示了精神分裂症風險遺傳變異對靶基因的調控機制，包括廣泛地打斷與POLR2A和CTCF等轉錄因子的結合，並鑒別到一批受精神分裂症風險遺傳變異調控的靶基因。這為進一步深入解析精神分裂症的遺傳機制提供了一個新的思路，同時這些新的發現為精神分裂症遺傳機制和致病機理研究及藥物開發提供了重要數據。

對於未來的研究進展，羅雄劍表示，目前已經找到了潛在的精神分裂症致病遺傳變異並極大程度地縮小了研究範圍，但這些鑒別的功能遺傳變異如何調控基因表達，以及受這些功能遺傳變異調控的基因在精神分裂症中的作用和機制仍不清楚。「我們目前正在對本工作中鑒別到的功能遺傳變異進行深入研究，以闡明這些遺傳變異及靶基因在精神分裂症中的作用及機理。」

來源：《中國科學報》

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