偏頭痛的育齡婦女，應該使用丙戊酸鹽么？

原文作者：Dr Anna Andreou

歐洲頭痛聯合會（EHF）和歐洲藥物管理局（EMA）在The Journal of Headache and Pain上發表了他們關於丙戊酸鹽用於育齡婦女偏頭痛預防的最新臨床建議。我們邀請了倫敦國王學院頭痛中心頭痛研究負責人Anna Andreou博士，以及The Journal of Headache and Pain顧問委員會成員向大家介紹目前預防偏頭痛所遇到的挑戰，以及為什麼在育齡婦女中應謹慎使用丙戊酸鹽。

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目前我們有哪些手段預防偏頭痛發作？

偏頭痛無法治癒，但預防性治療通常可以減少頻發性或慢性偏頭痛患者頭痛發作的強度和頻率。首選的一線預防藥物包括等托吡酯、抗驚厥藥物和b受體-阻滯劑。如果首選治療方法無效，注射肉毒桿菌毒素或進行更強效的枕神經阻滯，也會有很好的療效。丙戊酸鹽及其衍生物，如二丙戊酸鈉已被FDA批准用於治療癲癇，一些歐洲國家還將丙戊酸鹽用於偏頭痛的預防。

偏頭痛的預防性治療目前面臨哪些挑戰?

為每位患者選擇合適的治療方案並非易事，因為我們需要考慮療效、副作用、治療依從性，通常還要考慮成本和報銷情況。副作用導致的治療依從性往往了限制口服性預防治療的應用。許多國家對專門針對偏頭痛患者治療路徑的指南。當涉及孕期和哺乳期婦女時，非藥物治療應該是首選。

丙戊酸鹽預防偏頭痛有哪些最新研究突破？

臨床試驗發現丙戊酸鹽可有效降低近40%患者的偏頭痛發作頻率、嚴重程度和持續時間，因此丙戊酸鹽已被批准用於偏頭痛的預防性治療。一項雙盲交叉試驗比較了托吡酯和丙戊酸鹽的療效，結果表明兩種藥物都能降低頭痛頻率、強度和持續時間。

最新的臨床研究主要比較了替代治療與丙戊酸鹽的療效，研究結果表明丙戊酸鹽仍然是降低偏頭痛發作頻率的有效預防治療方法。丙戊酸鹽並非預防偏頭痛的一線治療，但臨床經驗和已發表病例系列報道均證明了了丙戊酸鹽在治療前庭偏頭痛及包括偏癱性偏頭痛、有複雜感覺運動性先兆的偏頭痛、具有偏頭痛特徵的創傷後頭痛等先兆性偏頭痛罕見類型中的作用。丙戊酸鹽也用於治療偏頭痛持續狀態，隨機對照研究表明丙戊酸鹽可用於治療偏頭痛患者因用藥過量導致的頭痛。然而，我們在使用時必須考慮到丙戊酸鹽的副作用，包括噁心、震顫、脫髮、月經不規律、多囊卵巢和體重增加等。在育齡和孕期婦女中使用丙戊酸鹽應當更加謹慎。

丙戊酸鹽預防偏頭痛發作的作用機制是什麼？

丙戊酸鹽在偏頭痛中的作用機制尚不清楚。我的部分研究表明丙戊酸鹽通過與GABA能系統的相互作用降低了三級丘腦神經元的三叉丘腦興奮性。雖然丙戊酸鹽作用機制仍有許多待闡明的方面，但它對丘腦內三叉神經痛覺傳遞的影響也得到了後來其他研究的證實。

研究還表明丙戊酸鹽它被進一步證明可以阻礙皮層傳播抑制，這是常用的偏頭痛先兆模型。在其他疾病中，丙戊酸鹽還有多種作用機制，如干擾ERK信號通路及對肌醇和花生四烯酸代謝；上調某種DNA結合蛋白，改變多種基因表達，其中許多基因與轉錄調控、細胞存活、細胞骨架修飾、信號轉導有關。這些機制可能是丙戊酸能夠治療痙攣的原因，但也可能是丙戊酸鹽造成嚴重先天缺陷的原因。

為什麼要強調謹慎使用丙戊酸鹽？

偏頭痛是一種常見的神經系統疾病，女性多於男性，育齡女性尤為多見。育齡和懷孕婦女應禁止使用丙戊酸鹽，因為這種藥物已被證明與神經管發育缺陷、其他先天畸形和認知障礙存在明確關係。

研究發現，產前使用丙戊酸鈉與孩子智商較低存在顯著相關性；使用丙戊酸鈉女性的孩子更容易出現溝通障礙和記憶問題。此外，服用丙戊酸的女性的孩子罹患自閉症的風險是其他孩子的五倍。丙戊酸鹽除了可能導致智力發育不良，還可能與兒童生長發育支持有關。

寫這篇共識的初衷是什麼呢？

這篇共識是由歐洲藥物管理局和歐洲頭痛聯合會合作完成的。在此之前，藥物警戒和風險評估委員會在2018年剛剛發表了最新綜述，主要圍繞加強風險最小化措施和更新育齡婦女丙戊酸鹽使用指南。他們在2014年發表的第一篇綜述中建議限制丙戊酸鹽在女性兒童、有生育潛力的女性和孕婦中的使用，因為在子宮中暴露於丙戊酸鹽的胎兒存在畸形和神經發育問題的風險。

限制令有效性研究數據顯示，限制建議發表後，儘管醫生的處方行為發生了變化，但仍有可提升的空間。例如，法國的一項研究表明，育齡婦女暴露於丙戊酸鹽的情況並沒有改變，只有三分之一的女性雙向患者丙戊酸鹽使用符合2014年的推薦標準。英國癲癇學會的一項調查也顯示，服用丙戊酸鹽的女性中有70%不了解孕期服用丙戊酸鹽的危險。雖然還沒有丙戊酸鹽用於偏頭痛這方面的相關數據，但可以推測，醫生在開具處方和與患者溝通用藥風險方面很可能也存在問題。

這篇共識的目標是什麼？

本共識旨在總結藥物警戒和風險評估委員會對丙戊酸鹽預防偏頭痛的指南建議，並詳細羅列臨床醫生和患者在遵循該指南時需採取的措施，以盡量減少孕期丙戊酸鹽的使用。共識的總目標是通過減少丙戊酸鹽的使用降低丙戊酸鹽相關神經發育風險。

您期待共識會為頭痛專家、神經科醫生及患者帶來什麼益處?

共識文章強調孕期和未採取避孕措施的育齡婦女中是使用丙戊酸鹽預防偏頭痛的禁忌症。臨床醫生可使用共識對患者進行宣教，建議用藥女性堅持採取避孕措施；定期（每年）與患者溝通評估個人情況，確保其採取避孕措施並充分知曉孕期使用丙戊酸鹽的危害。同時患者也可通過該共識了解丙戊酸鈉用於不同年齡階段的推薦建議和禁忌情況。

您能舉個具體例子說明這種益處，或者說重要性嗎？

我認為理解病人在生命不同階段的需求和情況變化是非常重要的。雖然丙戊酸鹽的使用在某個階段可能不會帶來任何風險，但在另一個階段或許就並非如此。在治療開始前，應向患者提供風險告知材料，排除懷孕的情況，並推薦安排有效的避孕措施。定期對育齡女性患者進行隨訪溝通也同樣重要，因為她們或許會考慮生育，甚至可能發生意外懷孕，更重要的是，隨著偏頭痛預防治療愈來愈多，使用丙戊酸鹽的患者可能考慮更換更有效且適當的手段。和使用丙戊酸鹽的女性的孩子所面臨的風險相比，丙戊酸鹽的治療效果不值一提。因此，與目前正在使用丙戊酸鈉的女性患者恰當的溝通，並進行定期隨訪有助於確保患者得到恰當的治療，同時將不良影響降到最低。

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