專家支招：如何應用長效G-CSF進行乳腺癌化療後骨髓抑制標準化管理

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骨髓抑制是乳腺癌化療的常見不良反應，嚴重時可能導致發熱性中性粒細胞缺乏（FN），甚至會危及生命。針對如何應用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）標準化管理骨髓抑制，《醫學界》採訪了浙江省腫瘤醫院乳腺內科的王曉稼教授和陳占紅教授。

要點提示：

• 骨髓抑制管理存在重視度不夠等問題，造成化療劑量降低、化療延遲，最終影響化療療效；

• 短效G-CSF應每天足量注射，在中性粒細胞度過低點並恢復正常時停葯；

• 長效G-CSF一個化療療程只需注射一次，提高患者依從性，適合預防使用；

• 長效G-CSF硫培非格司亭在結構上加入硫醚基團，更穩定，抗藥抗體更少，相比短效表現出更好的療效優勢，為醫患帶來更好選擇；

• 化療前應評估FN風險，FN高風險應使用G-CSF一級或二級預防。

王曉稼教授採訪視頻

陳占紅教授採訪視頻

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我國骨髓抑制管理存在四大問題

很多乳腺癌患者到後期都會選擇化療，而化療過程中不可避免地會出現骨髓抑制。陳占紅教授指出，對於骨髓抑制的管理，目前臨床工作中主要有四個方面做得還不夠好。

首先，對骨髓功能保護和治療的重視度不夠。國外數據顯示，約60%的化療劑量下調或者延遲都歸因於中性粒細胞減少。

其次，對骨髓抑制管理的認識不充分。我國很多醫生和患者認為，出現骨髓抑制後只要減少化療劑量就可以了，但對減少劑量會不會引起療效的降低並不重視。然而，無論是早期還是晚期乳腺癌，只要化療沒有達到標準劑量或標準劑量的85%以上，都會影響到療效。因此，這種調整劑量是影響療效為前提的。

再次，我國骨髓抑制管理仍存在規範化問題。第一，在劑量選擇方面，短效G-CSF的標準推薦劑量為5μg/kg，然而短效G-CSF的劑型很多，有100μg一支、150μg一支，也有200μg一支，有些患者會由於經濟原因而選擇小劑型，導致劑量不足。第二，G-CSF的注射時間不規範。部分患者在化療前發現白細胞偏低，才要求醫生注射G-CSF，注射後第二天就開始化療。實際上，在化療前7天不建議使用G-CSF，這樣使用會影響升白細胞的效果，並可能導致骨髓功能損傷。第三，目前G-CSF主要用於治療，一級預防和二級預防使用不足。

最後則與患者的經濟條件、醫保政策等相關。一些患者的經濟條件不太好，即使白細胞低了也不注射G-CSF，而是選擇口服藥品或者等待白細胞上升，導致發生FN的幾率大大增加。

02

長效和短效G-CSF，應該如何選擇？

G-CSF能夠有效升高白細胞，在很大程度上保證了患者能夠安全度過化療。那麼長效G-CSF與短效G-CSF又應該如何選擇呢？

陳占紅教授介紹，在長效G-CSF上市之前，臨床上只有短效G-CSF，其主要用於治療，很少用於預防。即使是預防性使用，也往往在化療48小時後用了兩三天，覺得白細胞升高了就人為地停葯。但實際上這個時候短效G-CSF並未使造血祖細胞增殖。

另外，由於短效G-CSF的半衰期只有3-4小時，需要每天注射，直至化療後的白細胞水平過了最低點之後才能停用，因此患者的依從性往往比較差。

而且，部分患者使用短效G-CSF後白細胞也很難升上去，也有部分患者白細胞像過山車一樣，忽高忽低，給患者帶來很多麻煩。

而長效G-CSF就解決了這些問題。長效G-CSF的半衰期為47-56小時，只需要使用一次，患者就可以非常安全地度過整個化療周期，並保證了下一次化療的進行。

王曉稼教授也表示，長效G-CSF使患者管理更加輕鬆。「我們科室比較忙，周轉很快，如果都讓患者回去當地醫院後使用短效G-CSF，很多患者依從性會很差。特別是有的基層醫生也不太懂應該如何處理，患者注射一兩次短效G-CSF後，如果白細胞升到10000μL以上，就不會再繼續使用短效G-CSF長期支持治療，造成患者後期發生FN的風險升高。所以我們建議患者盡量使用長效G-CSF。」

「我在臨床中就遇到過這樣的患者。」 陳占紅教授也分享了她的管理經驗，「剛開始患者情況不太嚴重，根據我們的評估結果，其採用AC方案化療白細胞應該不會降低太多。但在實際治療過程中，患者達到了3度FN，所以我們預防性使用了G-CSF。由於經濟原因，開始使用了短效G-CSF，但後來發現患者依從性很差，回到當地醫院用了3天短效G-CSF後，當地醫生就不再給她注射了。」

「實際上化療後7-14天白細胞才會降至最低點，所以患者這時候並沒有過危險期。第二次患者再來的時候，我們就改用了長效G-CSF，並根據患者要求，使用了副作用最小的硫培非格司亭，所以在後面的化療周期中，患者都耐受良好。」 陳占紅教授談到，硫培非格司亭，結構上增加了特別的硫醚基團，使其更穩定、抗藥抗體更少。

「長效G-CSF跟短效G-CSF比起來，給我們臨床醫生多了一個選擇，也給患者多了一份機會。」 陳占紅教授表示。

03

如何標準化管理骨髓抑制？

「很多醫生都知道骨髓抑制管理的重要性，但不同醫生的管理方式不一樣。有些醫生擔心骨髓抑制出現，就會有意減少化療劑量或療程，這會影響化療療效；有些醫生則為了保證療效，不按規定調整劑量，造成患者出現併發症。這些管理方式都是有問題的，所以說標準化管理骨髓抑制至關重要。」王曉稼教授表示。

王曉稼教授指出，所謂標準化管理，就是在化療之前，對患者發生FN的風險進行評估，並根據風險採取相應的預防措施。

• 如果患者的FN風險超過20%，則應規範使用長效G-CSF一級預防。

• 如果患者的FN風險為10%-20%，同時患者合併有其他危險因素，如患者本身身體狀況差、年齡>65歲、肝腎功能不全、近期做過手術、有骨髓放療史等，則應使用長效G-CSF一級預防；若不合併其他危險因素，則無需G-CSF一級預防。

• 如果患者經過前一次的化療，已經發生FN或者劑量限制性的中性粒細胞減少，則應使用G-CSF二級預防，且長效G-CSF優於短效G-CSF。

王曉稼教授指出，乳腺癌化療患者中，需要長效G-CSF一級預防的患者比例還是比較高的。

就化療方案而言，使用AC（阿黴素+環磷醯胺）化療、紫杉類+順鉑或卡鉑聯合化療，同時是3周方案時，骨髓抑制比較明顯，FN風險較高，往往需要長效G-CSF一級預防。兩周方案是否使用G-CSF仍存在爭議，但在使用劑量密集型化療方案時，可以考慮使用。口服化療理論上不推薦，一周方案也不推薦。

此外，王曉稼教授強調，預防性升白不是保險箱，患者仍可能會發生白細胞明顯降低，甚至於出現FN，因此要進行監測，也就是在化療後每周進行一至兩次血象檢測。如果出現明顯的白細胞降低，則應採取FN預防措施，比如使用抗生素、感染源隔離等。

很多專家對於使用長效G-CSF以後，白細胞降到3-4度要不要加短效G-CSF還有疑問，認為如果患者的白細胞連續三天在500/μL以下的話，則可以進行短效G-CSF治療。而王曉稼教授認為這其實是一個偽命題：「只要通過適當的管理，幾乎三天內白細胞都會升上來。多數情況下我們認為，使用長效G-CSF之後基本就不需要再使用短效G-CSF來進行治療性處理了。國際上也認為這是不必要的。」

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硫培非格司亭為醫生和患者帶來更好的選擇

長效G-CSF硫培非格司亭採用創新聚乙二醇修飾蛋白技術，在聚乙二醇和G-CSF之間引入硫醚基團，使結構更穩定，並可以增加體內半衰期，降低免疫原性，增加藥物的水溶性。在與進口短效G-CSF進行的頭對頭比較試驗中，硫培非格司亭取得了優效性的結果，並獲得了世界衛生組織（WHO）的全新通用名，這是非常難能可貴的。

王曉稼教授指出，總體而言，硫培非格司亭對患者是非常有利的。以前患者白細胞忽高忽低或者FN風險比較高，而使用硫培非格司亭後，這些情況會減輕很多。

他希望更多醫生和患者能夠了解長效G-CSF的特性以及標準化使用方法，進而規避化療不必要的副反應，特別是FN，保證患者能夠按時、足量地完成化療。

專家簡介

王曉稼教授

博士生導師、主任醫師。浙江省腫瘤醫院院長助理、科教科長、乳腺內科主任。浙江省胸部腫瘤診治技術重點實驗室副主任。浙江省中西醫結合重點實驗室副主任。中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會常委、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委、浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會主任委員、乳腺癌專業委員會侯任主任委員、浙江省免疫學會副理事長、浙江省轉化醫學學會精準醫學分會會長等。

陳占紅教授

浙江省腫瘤醫院乳腺內科主任醫師。中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青年委員會委員、中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會委員、中國抗癌協會第一屆整合腫瘤心臟病血分會委員、中國宋慶齡基金會腫瘤醫療及產學研聯盟理事、浙江省抗癌協會乳腺癌專業委員會委員、浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會委員、浙江省免疫學會腫瘤免疫與生物治療專業委員會副主任委員、浙江省細胞生物學會理事兼醫學細胞生物學會專業委員會委員兼秘書、浙江省康復醫學會腫瘤專業委員會委員、浙江省轉化醫學學會精準醫學分會委員會委員。

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