《自然》雙重磅：腫瘤免疫治療新靶點！中美兩國科學家獨立發現，核受體NR4A介導T細胞的失能，敲除可改善CAR-T療效丨科學大發現

這幾年來，腫瘤治療領域最大的進展就是腫瘤的免疫治療了。其中，最火的兩種，CAR-T和PD-(L)1抗體，分別解決了T細胞識別腫瘤和被腫瘤微環境抑制的問題。更是有人把這兩種方法結合起來，造出自帶分泌PD-1抗體功能的裝甲CAR-T，讓CAR-T也能應對微環境險惡的實體瘤。

雖說有了CAR-T和PD-(L)1抗體這兩種不錯的免疫療法，科學家們也從來沒有停止過去尋找效果更好、副作用更少的新方法。

近日，中國第三軍醫大學和清華大學的科學家們發現，核受體NR4A1調控了T細胞的功能障礙，或可成為腫瘤免疫治療的新靶點。而美國拉霍亞免疫學研究所的科學家更進一步，在CAR-T細胞中去除了NR4A家族，獲得了更好的治療效果，大幅延長荷瘤小鼠的生存時間。這兩項研究在Nature上同期發表[1,2]。

免疫這活兒，實在是不好乾，又要殺敵，又不能傷害正常組織。為了避免免疫系統和各種病原體、癌細胞的戰爭波及無辜的正常組織，各種免疫細胞上都有一些抑制性的免疫檢查點，與正常組織上的相應配體作用，抑制過度的免疫反應，比如T細胞上著名的PD-1。

不過在腫瘤中，這一套避免過度的免疫反應的系統卻被腫瘤劫持了，用來保護腫瘤自己逃避免疫系統的監視和絞殺。對此，PD-1抗體等免疫檢查點抑製劑應運而生，阻斷免疫檢查點的抑制信號，釋放免疫系統的潛能，殺死腫瘤。

但是目前的免疫檢查點抑製劑，療效雖好，有效率卻不是很高[3]，雖說可以通過腫瘤突變負荷來預測治療效果，但要是能有療效更好 ，適用範圍更廣的方法就更好了。

研究人員通過模擬免疫耐受，誘導T細胞功能障礙

對此，清華大學的董晨教授和他的研究團隊，用他們自己開發的方法誘導出功能障礙的T細胞，並對其進行了全轉錄組和表觀遺傳學評估，試圖找出一種更為徹底的釋放免疫系統潛能的方法。

研究人員發現這些功能障礙的T細胞與正常的T細胞有著很大的差別，它們失能相關基因和轉錄抑制因子表達升高，而產生免疫作用的IL-2等效應因子和掌管蛋白質翻譯核糖體相關基因表達下降。進一步的信號網路分析顯示，核受體NR4A1可能與T細胞的耐受有著密切的聯繫。

過表達NR4A1讓分泌IL-2相關基因表達下降（上），T細胞失能相關基因表達上升（下）

有了目標，接下來就該去驗證了。研究人員在CD4+T細胞中過表達了NR4A1，發現其生產的免疫因子IL-2減少了，失能相關基因表達升高了，還抑制了向Th1細胞和Th17細胞的分化。而在CD8+T細胞中過表達NR4A1，也讓免疫因子IFN-γ的產量下降了。

反之，如果敲除掉T細胞中的NR4A1，IL-2和IFN-γ的產量都會提高，T細胞的增殖也會變快。如果把這些NR4A1缺失的T細胞接種到結腸炎小鼠上，小鼠的炎症也會加重，體重減輕更為明顯。

而在荷瘤小鼠上，缺失NR4A1的腫瘤特異性T細胞，則能更有效的在腫瘤中浸潤，殺滅腫瘤。而且這些T細胞表面，免疫檢查點分子PD-1和TIM-3的表達也大為降低了。

而這個TIM-3的配體，經常會在接受PD-1阻斷治療後，在腫瘤里上調，正是腫瘤逃避免疫治療的機制之一[4]。

NR4A1及其相關通路，很可能是一個有前途的腫瘤免疫治療新靶點！

不過在治療上，美國的團隊走在了前面。他們分析了黑色素瘤小鼠中，T細胞衰竭的標誌物，發現NF-AT和NR4A家族可能是導致T細胞衰竭的元兇。

隨後，美國的科學家測試了敲除NR4A家族在CAR-T療法中的作用。結果顯示，敲除了NR4A1、NR4A2和NR4A3的CAR-T細胞，療效好於普通的CAR-T，也好於單獨敲除其中一種NR4A的CAR-T。

敲除NR4A家族後，CAR-T治療效果明顯改善

不過這篇論文的第一作者Joyce Chen也表示：「在這個研究結果和將其轉化為臨床治療方法之間仍有許多步驟。在不確定安全後果的情況下，不可能隨意地編輯人類細胞中的多個基因。然而，了解NF-AT和NR4A轉錄因子的作用可以解開免疫學中的一個謎，為癌症研究人員設計更好的治療方案提供了一個新的目標。」

編輯神叨叨

希望新的免疫檢查點能早日走到臨床

更多醫學新進展盡在瞬息：

參考文獻：

1. LIU X, WANG Y, LU H, et al. Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction[J]. Nature, 2019.

2. CHEN J, L PEZ-MOYADO I F, SEO H, et al. NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours[J]. Nature, 2019.

3. Chen P L, Roh W, Reuben A, et al. Analysis of immune signatures in longitudinal tumor samples yields insight into biomarkers of response and mechanisms of resistance to immune checkpoint blockade[J]. Cancer discovery, 2016, 6(8): 827-837.

4. Koyama S, Akbay E A, Li Y Y, et al. Adaptive resistance to therapeutic PD-1 blockade is associated with upregulation of alternative immune checkpoints[J]. Nature communications, 2016, 7: 10501.

本文作者 | 孔劭凡

新靶點，新希望

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！