阿茲海默病研發再受重創，我們究竟哪裡做得不對？

本文轉載自「葯明康德」。

今日，渤健（Biogen）和衛材（Eisai）宣布，由於「難以達到臨床終點」，提前終止評估aducanumab的兩項臨床試驗。這款在早期臨床試驗中彰顯喜人效果，廣受期待的療法，也最終沒有逃脫阿茲海默病的魔咒，倒在了3期臨床試驗之上。

阿茲海默病為何難治？

渤健首席執行官Michel Vounatsos先生在今日的新聞稿中指出，「這條令人失望的消息再次向我們表明了治療阿茲海默病的複雜性」。這高度概括了當下阿茲海默病研發的一大瓶頸。作為全球最為常見的神經退行性疾病，阿茲海默病帶來的社會影響不言而喻。然而就是這樣一種造成重大影響的疾病，我們甚至還沒有摸清它的成因和發病機制。

阿茲海默病帶來的社會負擔（圖片來源：參考資料[2]）

就拿阿茲海默病兩個標誌性特徵來說吧。患者出現疾病跡象之前的數十年，大腦中就會出現β澱粉樣蛋白的沉積。而在疾病後期，tau蛋白在大腦中開始蔓延和擴散。的確，這兩種蛋白的失調會影響大腦功能，在對抗阿茲海默病的歷史上，許多藥物靶向的也是這兩種蛋白。然而事實上，我們並沒有弄清這些蛋白的出現，究竟是疾病的因，還是疾病的果。

阿茲海默病的遺傳和環境因素，則讓它變得更為複雜。據估計，大約有1%的阿茲海默病病例屬於早髮型，這些患者的發病原因是由於在APP，PSEN1以及PSEN2基因上出現突變。而大多數阿茲海默病患者屬於晚髮型，影響他們發病的因素錯綜複雜，遺傳學上最顯著的風險因素包括APOE和TREM2基因上的變異。此外，環境和生活方式也會影響阿茲海默病，比如日常鍛煉可能延緩認知能力下降。

1998年至2017年間，阿茲海默病新葯的開發結果（圖片來源：參考資料[2]）

在疾病的複雜性面前，人類顯得一籌莫展。據美國藥品研究與製造商協會（PhRMA）幾個月前發布的一份報告，在1998年至2017年期間，在阿茲海默病的新葯開發上，我們遭遇了146次失敗，只有4種藥物獲批治療該疾病，失敗與成功的比例高達37：1！

理清發病機制，尋找有效靶點

包括aducanumab在內，最近幾年，多款靶向β澱粉樣蛋白或BACE的藥物在關鍵臨床試驗中遭受滑鐵盧，給阿茲海默病的「β澱粉樣蛋白假說」帶來了巨大衝擊。許多研發人員也呼籲，我們需要回到生物學實驗室，理解阿茲海默病的真正發病機制，尋找有效靶點。

值得一提的是，業界對此已作出快速反應。根據「UsAgainstAlzheimer』s」的一份報告，我們看到靶向β澱粉樣蛋白通路的藥物，其比例正在發生下降。在3期臨床試驗中，接近三分之一的藥物靶向的是這一通路，這反映了前些年對這一領域的看重。而在更為早期的2期臨床試驗里，這一數字下降到了18%，不到五分之一。神經傳遞過程、tau蛋白、以及神經炎症等領域受到了不少關注。

2018年AD藥物研發管線作用機制分類（圖片來源：參考資料[4]）

在這些領域之外，「微生物感染假說」在近年成為了一個熱門話題。依照這一假說，微生物感染才是罪魁禍首，而β澱粉樣蛋白更像是人體應對感染產生的防禦機制，並非阿茲海默病的真正原因。不少研究結果也符合這一假設的預期：去年4月，中國台灣地區的一項研究發現，感染皰疹病毒的患者，罹患老年失智症的風險是對照組的 2.6 倍。而在使用抗病毒藥的群體中，這一風險降低了 90%。6月，《Neuron》雜誌上的一項研究使用大數據的方法，指出皰疹病毒的水平與阿茲海默病的癥狀呈正相關。今年早些時候，《科學》子刊《Science Advances》的一項研究也發現，連牙周炎細菌都可能是阿茲海默病的影響因子。

對於新穎的疾病理論，最大的挑戰之一，是尋找有效的臨床前模型來進行驗證。來自小鼠的實驗數據，或是來自大數據的挖掘，都能講出極為誘人的故事。但這些故事距離人類的直接應用，還隔著十萬八千里。對於阿茲海默病這種影響認知功能的疾病來說，目前的動物模型顯然不夠完美，從中獲取的信息難以直接應用於人類，限制了療效預測的準確性。未來想要贏得這場戰役，合適的臨床前模型會是一個重點。

診斷，臨床試驗，監管

尋找有效靶點是治療疾病的關鍵一環，但絕非全部。在阿茲海默病的治療上，疾病診斷，臨床試驗，監管流程等要素彼此交織，同樣不可或缺。正如前幾天的一篇葯明康德專訪中，一名阿茲海默病專家指出的那樣，我們在中後期臨床試驗上的失敗，並不能簡單歸因於科學理論的錯誤。相反，這表明我們「在疾病進展的描述、臨床試驗的設計、患者異質性等其它方面出現了問題」。

專訪（圖片來源：123RF）

首先，早期診斷需要突破。就目前而言，現有的技術手段難以發現早期阿茲海默病患者。許多阿茲海默病患者在確診時，疾病已經進展到了難以控制的地步。由於大腦遭受的損傷難以逆轉，這些確診的患者或許並不是臨床試驗的理想對象。即便耗費巨資找到這些受試者，他們可能也難以堅持到試驗結束。

其次，臨床試驗設計需要革新。在一些臨床試驗中，我們招募的患者並不具有同質性。譬如在一些試驗中，患者的年齡跨度較大，阿茲海默病的病情可能也處於不同階段。對於這些具有高度異質化的患者，我們顯然不能採取一刀切的策略，而是應當對患者人群進行細分，並採取不同的臨床試驗設計。

新的指南草案中提到，我們可能對極早期阿茲海默病的臨床終點進行調整（圖片來源：FDA）

去年，美國FDA出台了一則關於阿茲海默病的臨床指南，建議研發人員根據病情，將阿茲海默病分為數個階段：早期患者可能出現了相關病理變化，但尚未出現臨床癥狀；中期患者已出現微小的神經生理學異常，但功能尚未衰退；晚期患者則已出現明顯的功能衰退和失智癥狀。針對不同階段的患者，我們有望看到不同的臨床終點。比如對於早期患者來說，如果一個生物標誌物能合理地預測臨床益處，我們就可以把這個生物標誌物當作標準，加速批准阿茲海默病新葯，以求在早期對疾病進行干預。當然，在新葯獲批後，我們依舊需要後續的研究，去證實它的療效。

小結

阿茲海默病是一種給患者和社會帶來巨大負擔的疾病。然而我們目前尚未真正理解其成因和發病機制，也缺乏準確的臨床前模型與早期診斷技術，這無疑給新葯開發和早期干預帶來了極大挑戰。Aducanumab的臨床失利，只是其中的一個縮影。

但我們堅信，黑的盡頭終有光！正是成功經驗與失敗教訓的融合，才鋪就了創新的根基。不以成敗論英雄，我們向所有挑戰阿茲海默病的勇者致敬，並期待在患者組織、科學家、新葯研發人員、監管部門等多方面的共同努力下，人類能早日迎來有效的阿茲海默病控制方案，為患者及其家人帶來實質性的生活改善。

End

參考資料：

1）Biogen and Eisai to Discontinue Phase 3 ENGAGE and EMERGE Trials of aducanumab in Alzheimer』s Disease, Retrieved March 21, 2019

2）PhRMA，Researching Alzheimer』s Medicines：Setbacks and Stepping Stones. Retrieved 2018

3 )葯明康德微信公眾號：不破不立，阿茲海默病新葯研發或迎重大變化, Retrieved March 21, 2019

4 )2018 ALZHEIMER』S DRUG PIPELINE THE CURRENT STATE OF ALZHEIMER』S DRUG DEVELOPMENT. Retrieved December 4, 2018,

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