好奇心即是未來！免疫療法先鋒James Allison從探索中獲得樂趣

James Allison

北京時間2018年10月1日，備受矚目的諾貝爾生理學或醫學獎重磅揭曉！免疫療法先驅James P.Allison教授與Tasuku Honjo教授因「發現免疫檢查點抑制癌症療法」摘得桂冠。

在隨後的新聞發布會上，James P. Allison表示非常激動，「因為我是一名基礎科學家，開始這些研究不是為了治療癌症，而是好奇想了解T細胞是如何工作的。我很幸運，20年後它幫助了癌症患者。」

2016年，世界領先的科技公司默克首次針對好奇心對當代工作場所影響進行了探索。他們與各領域的好奇心專家一同評估好奇心在不同市場以及不同產業的影響，相關結果發表於《2016年好奇心狀態報告》。2018年，迎來350周年慶的默克，在自己過去的研究成果基礎上，利用最新的科研成果構建用來測量好奇心的模型，並生成一份面向不同國家、職位和行業領域的《2018年好奇心狀態報告》，藉此提供線索以進一步發掘好奇心推動創新的潛力。#alwayscurious

據默克《2018年好奇心狀態報告》調查發現，在追求人類進步的過程中，最為獨特重要的特點之一便是好奇心，即對於學習、探索和發現的渴望。好奇心正是Allison實現全新創新可能性的動力。

除此之外，癌症對於Allison個人而言還有著特殊的意義。10歲時，他握著母親Constance的手，對她脖子上的疤痕感到奇怪。他沒想到母親會離開他。直到後來，他才知道這些疤痕是放療留下的，是癌症奪去了母親的生命。15歲時，癌症又帶走他兩個叔叔。

當開始求學做科學研究時，Allison在癌症面前退縮了。當時，治療癌症沒有什麼可靠的線索，他選擇了當時看來頗具前景的免疫學。他說道，「除非知道它是怎麼工作的，否則我是不會一頭栽進去的。」

這一點，依舊與默克《2018年好奇心狀態報告》調查結果不謀而合——好奇心不僅僅在於尋找新的想法，更是在於能夠處理全新的 、複雜的想法。而且同樣在於即使新的想法會帶來不愉快的感覺，能夠且願意繼續下去。

20世紀70年代，能讓身體抵抗感染的T細胞剛被發現。Allison博士對此十分著迷——這種「衛士」細胞會在身體內到處巡邏，找到並解決問題。從探索中獲得樂趣，他說：「還有什麼比這更酷的嗎？」正如默克《2018年好奇心狀態報告》調查顯示，從探索中獲得樂趣，才能讓好奇心獲得釋放。

20世紀80年代末， Allison開始研究T細胞行為的分子基礎，後來轉而研究T細胞表面的分子受體。他在20世紀90年代發現，通過一種與CTLA-4結合的抗體釋放「剎車」，從而使CTLA-4失效，就有可能釋放出免疫細胞來聚集並殺死腫瘤。

Allison曾在接受生物探索專訪時表示，發現CTLA-4是個有意思的故事。之前的研究以為它是T細胞的正調控，但他的研究小組的結果證實CTLA-4對T細胞是負調控作用。

事實上，Allison很早就在考慮能不能用免疫系統攻擊癌症——找到腫瘤細胞逃避免疫攻擊的機制，如果能防止免疫系統的關閉就可以消除腫瘤。這就是將CTLA-4應用到癌症治療上的想法的來源。之後的實驗很成功，注射了CTLA-4的抗體後，幾乎所有的小鼠腫瘤都消除了。Allison回憶說，結果「非常驚人」。

但是臨床試驗並不是隨即開始的。CTLA-4發現之前用免疫療法治療腫瘤的臨床試驗總是失敗，甚至有人說免疫系統不會起這種作用。失敗的主要問題是作用不持久，腫瘤又恢復生長。

Allison花了3年時間才找到一個小公司打算做CTLA-4抗體的臨床試驗。在第一個臨床試驗中，腫瘤消失了。出於對免疫細胞的好奇心，他有了一個瘋狂的想法：也許CTLA-4可以被用來對抗癌症。

儘管製藥行業最初對這種抗體沒什麼興趣，但這種抗體後來成為了Yervoy（ipilimumab）。2011年，Yervoy（ipilimumab）被FDA批准用於治療轉移性黑色素瘤。這是一種突破性的藥物，它把一種在幾個月內奪去病人生命的致命癌症變成了一種可以治癒的癌症，儘管只有少數（約20%）病人可以治癒。

默克《2018年好奇心狀態報告》中提到，好奇心會驅使你認識到差距並努力彌補差距。Allison說，當時他已經意識到這種藥物的局限性。它並沒有對每個人都有幫助，也沒有對大多數癌症起作用。2005年，Allison的哥哥在罹患前列腺癌8年後去世了。同年，醫生在Allison的前列腺中發現了早期癌症，他接受了手術治療。

當癌症研究人員發現，Yervoy只對一些以前無法治癒的病人有效，而對其他病人無效時，他們提出了一個顯而易見的問題：身體是否可能有多個檢查點？很快，另一種分子PD-1被發現，相應的檢查點抑製劑也被成功地開發出。後來，FDA批准了默沙東（MSD）的PD-1抑製劑pembrolizumab (Keytruda)和百時美施貴寶的nivolumab (Opdivo)。這些藥物又被批准用於治療某些類型的肺癌、腎癌和霍奇金淋巴瘤，成為了一個世紀以來最重要的新型抗癌藥物。

2015年，Allison曾經在美國癌症研究協會（American Society for Cancer Research）的會場上，帶著自己的樂隊「Checkpoints」向在場的醫生和科學家演奏。一群腫瘤免疫學家在演奏，和全場的所有人共同慶祝免疫治療在腫瘤應用中的成功。Allison仍然記得，在場有一位審稿人曾在20多年前拒絕他的那篇突破性進展的論文，原因是「免疫治療不會湊效」。正如默克《2018年好奇心狀態報告》中所說，敞開心胸擁抱他人的想法，或許這可以讓你在工作中尋找不同的方法。

未來充滿了不確定性，但好奇心即是未來。我們相信，攻克癌症、治癒疾病等重大全球挑戰，好奇心將幫助我們為這些挑戰提供解決方案。

了解默克《2018年好奇心狀態報告》更多詳情，請點擊閱讀原文查看。

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參考資料：

1）MD Anderson』s Jim Allison named one of TIME』s 100 most influential people

2）免疫療法先鋒James Allison博士與他最初的夢想

3）Nobel Prize in medicine awarded to two cancer researchers for immune system breakthrough

4）2018年諾貝爾生理或醫學獎頒給了癌症免疫治療！

5）James Allison Has Unfinished Business with Cancer

6 ) 檢查點（Checkpoints）——James P. Allison

7 ) Merck好奇心狀態2018年報告

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