研究人員發現了減少炎症的新機制

美國西南部的研究人員發現了兩種蛋白質，它們可以作為「看門人」，抑制對慢性感染可能危及生命的免疫反應。

這些蛋白——轉錄因子SIX1和six2——激活了胎兒發育所需的細胞通路，然後轉換到一個新的角色，在成人免疫系統細胞中抑制這些通路。研究結果發表在今天的《自然》雜誌上。

「這項工作提供了洞察分子組件需要限制組織損傷與不受控制的炎症有關,如在感染性休克,並顯示出腫瘤細胞可能在腫瘤生成抑制先天免疫系統,」尼爾Alto博士說,西南大學的微生物學教授,該研究的通訊作者。

轉錄因子是一種蛋白質，它與DNA的特定區域相結合，開啟(激活)或關閉(抑制)基因。「其中一個令人驚訝的發現是，對組織和器官發育至關重要的轉錄激活劑已經被重新用作免疫系統中的轉錄抑制因子。雖然轉錄因子在生命的不同階段可以有不同的用途，但從胎兒的轉錄激活因子到成人免疫細胞的抑制因子的轉換並不常見，」阿爾托博士說。阿爾托博士也是德克薩斯大學西南分校的總統學者，也是醫學研究領域的麗塔·c·克萊門茨(Rita C. Clements)和威廉·p·克萊門茨(William P. Clements, Jr.)的學者。

他補充說，這項工作為控制炎症提供了一條新的途徑，這可能對開發新葯很重要。這也可能解釋癌細胞是如何產生化療耐藥性的。

研究人員發現，這兩種蛋白質在與炎症相關的基因結合時表現出抑制活性。具體來說，SIX1和SIX2似乎抑制了身體的免疫反應，以防止與一種潛在威脅生命的情況有關的損害，這種情況被稱為細胞因子風暴，可以發生在慢性炎症條件下。他解釋說:「當人體免疫細胞和細胞因子對流感等健康威脅反應過度時，細胞因子風暴就會發生。」

一項轉基因小鼠實驗發現，在暴露於革蘭氏陰性菌釋放的毒素後，成年小鼠體內SIX1的表達幾乎完全恢復，這種毒素可以引發細胞因子風暴。兩個六蛋白質似乎抑制所謂的經典之中NF-κB通路的反應,一個信號級聯,有助於淋巴器官的發展,免疫系統的成熟的兩種B細胞和骨細胞的發展。同樣的途徑也參與了成年期人體的免疫防禦。

阿爾托博士說，這些研究最初關注的是細菌和病毒，也揭示了癌細胞對藥物治療產生耐藥性的機制。

在一系列的實驗中，研究小組發現，來自難治性非小細胞肺癌患者的癌細胞表達了高水平的SIX1和SIX2蛋白。科學家們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術去除產生這兩種蛋白質的基因，使癌細胞對一種前景看好的藥物SMAC mimetics更加敏感。

「總之,我們建立了六個家族轉錄因子函數作為免疫守門,調節炎症基因的活性,以應對中的NF-κB途徑激活,」他說。「這些發現表明，這一途徑的破壞可能對包括癌症在內的人類疾病的發病機制產生重要影響。」

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