「反轉」Nature！新研究揭示：成年後，大腦海馬體依然可以新生神經元

Young neurons glow red in this brain tissue from a 68-year-old.（圖片來源：LLORENSLAB）

《都挺好》是最近一部熱播的電視劇，講述的是原生家庭背景下兩代人之間的和解故事。最後的結局是，讓人「又愛又恨」的劇中角色蘇大強最終患上了阿爾茲海默症，一種讓中老年人丟失記憶、發獃、迷路、失去語言能力的神經衰退性疾病。

在醫學上，關聯這一疾病的有一個重要的大腦區域，即海馬體（hippocampus），負責存儲、檢索記憶，同時也是受阿爾茲海默症影響最嚴重的腦區域之一。

早前，曾有研究認為，海馬體會一直產生新的神經細胞，這一過程被稱為「神經發生」（neurogenesis）。雖然隨著年齡增長，新生細胞的數量會有所減少，但是這一能力並不會丟失。然而，這一理念一直備受爭議。

2018 Nature：成年後神經元「停產」

https://doi.org/10.1038/nature25975

2018年3月，《Nature》上一篇題為「Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults」的文章顛覆了過去的理論，來自加州大學舊金山分校的神經學家發現：一旦成年，大腦海馬體區域的神經元似乎就停止再生了。

這項研究無疑給阿爾茲海默症帶來了「打擊」，因為科學家們曾寄希望，利用大腦產生新神經元的能力，來治療阿爾茨海默症和帕金森病等神經退行性疾病。」

2019 Nature Medicine：故事「反轉」

現在，又一篇新研究讓故事出現了「反轉」。科學家們在老年人的腦組織中發現了新生的神經元。

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0375-9

來自馬德里Severo Ochoa分子生物學中心的神經學家María Llorens-Martín和團隊在《Nature Medicine》期刊上發表文章提供了明確的證據：即便早已過了中年，大腦依然有能力生產出新的神經細胞。

他們推測，過去之所以未發現這些新細胞，可能與研究方法局限有關。例如，《Nature》上的那篇「神經元成年停產」的文章，研究人員分析了50份人類大腦組織樣本，這些樣本多已在固定多聚甲醛（fixative paraformaldehyde）中浸泡數月甚至數。María Llorens-Martín認為，多聚甲醛會讓神經細胞變成凝膠，這使得熒光抗體很難與雙皮質素（doublecortin，DCX，被認為是未成熟神經元的經典標誌物）蛋白結合。

María Llorens-Martín團隊最新發現，腦組織中的DCX蛋白會在多聚甲醛浸泡48小時後急劇下降。「6個月後，想在固定樣本中發現新生的神經元細胞，幾乎是不可能的。」她解釋道。

所以，他們縮短了固定的時間——24小時。通過分析13份成年人捐贈的腦組織（年齡範圍在43-87歲），他們在齒狀回（海馬體的一部分）中發現了數萬個表達有DCX的神經細胞。

在顯微鏡下，這些神經元表現出「年輕的特質」：光滑、豐滿，有著簡單而未發育的分支。

在最年輕的捐贈腦樣本中（患者43歲時去世），研究團隊發現，每平方毫米的腦組織中約有4.2萬個未成熟神經元。從43歲到87歲，新生神經元數量明顯減少了30%。這意味著，成年後，神經元的新生數量會隨著年齡的增長而下降。

同時，研究團隊還分析了45名阿爾茨海默病患者去世後的腦組織（年齡範圍在52-97歲）。結果顯示，阿爾茲海默症患者的未成熟神經元數量比同齡健康捐贈者得少30%。而且，痴呆癥狀越嚴重，未成熟神經元數量就越少。

爭議還在繼續

一些科學家仍然對此持質疑態度，包括去年《Nature》上那篇文章的作者、賓夕法尼亞匹茲堡大學的神經學家Shawn Sorrells。他認為，DCX染色並不能充分測量年輕的神經元，因為DCX蛋白也在成熟腦細胞中表達。而且，新研究並沒有發現提供新生神經元的幹細胞庫。

更重要的是，Shawn Sorrells表示，即便在只固定了5小時的大腦樣本中，他們也未曾在海馬體找到年輕神經元的證據。

但是，María Llorens-Martín解釋說，他們使用了與神經元發育相關的國中其他蛋白，以確認DCX陽性細胞是新生細胞。

María Llorens-Martín指出，這些新生神經細胞的減少出現在阿爾茲海默症的早期，比澱粉樣斑塊、神經纖維纏結（兩大典型病症）的出現還早。她認為，如果可以刺激患者大腦中這類神經元的再生，或許有望治療這一疾病。

End

參考資料：

1）Debate about birth of new neurons in adult brains extends to Alzheimer』s disease

2）Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults

3）顛覆認知！Nature：成年後，大腦海馬體新神經元就「停產了」！

4）Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer』s disease

5）More Evidence that Humans Do Appear to Create New Neurons in Old Age

6）New neurons for life? Old people can still make fresh brain cells, study finds

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