TOP10！腫瘤免疫領域的最強合作，這一市場將增至1269億美元

當下，免疫腫瘤領域持續火熱。據GrandView Research預計，到2026年，全球癌症免疫治療市場的規模將增長一倍以上，從2018年的581億美元增至1269億美元。GEN在2月份對免疫腫瘤創業公司進行排名時指出，到2024年，市場預測從1248.8億美元到1730億美元。

在這些樂觀預測的背後，是臨床試驗的顯著增加以及市場對大量新療法的預期。據美國癌症研究所(CRI)在2018年11月統計，腫瘤免疫市場約呈現著50%的年同比增長，從2017年9月的1502到2018年9月的2250。值得注意的是，臨床試驗的數量只評估了一類癌症免疫療法，即程序性死亡-1 (PD-1)和程序性死亡配體1 (PD-L1)免疫檢查點抑製劑。

CRI的統計是基於ClinicalTrials.gov的數據及其內部資料庫，並以「The clinical trial landscape for PD1/L1 immune checkpoint inhibitors」為題發表在《Nature Reviews Drug Discovery》雜誌上。據CRI報道，大多數試驗(1716)都是評估PD-L1免疫療法與其他癌症療法結合的治療方案，共有240個靶點正在研究中。

https://doi.org/10.1038/nrd.2018.210

然而，CRI的報告也提出了一個更發人深思的數據：它統計的所有試驗需要380,900名患者志願者，比前一年增加了100,000多名。然而，免疫腫瘤試驗的招募率從2014年開始下降，當時每月每個站點會有1.15名患者，到了2018年每月每個站點只有0.35名患者。

無疑，增加患者招募將是癌症免疫治療開發人員面臨的一項巨大挑戰，然而有必要通過免疫腫瘤合作來維持生物製藥所產生的勢頭。

GEN盤點的今年排名前10位的免疫腫瘤合作總價值約為399.92億美元，比去年排名前10位的345.13億美元增長16%，比2017年排名前10位的262.33億美元增長52%。在此期間，第10大合作項目的價值從15億美元增長到21億美元，再到26億美元。以下是GEN更新的免疫腫瘤合作項目TOP10具體榜單，按公司在監管文件、新聞公告和其他公開聲明中披露的美元價值進行排名。

#10. Celgene和Jounce

交易金額：高達26億美元以上

宣布日期：2016年7月19日

概述：Celgene公司獲得開發和商業化聯合癌症免疫療法的選擇，其中包括Jounce的主要候選藥物JTX-2011、單克隆抗體靶向ICOS（誘導性T細胞共刺激劑）和其他癌症免疫療法。Celgene從Jounce中獲得了多達四個早期項目的選項，這些項目將從Jounce轉化科學平台上出現的B細胞、調節性T細胞和腫瘤相關巨噬細胞靶點中選出；以及與Jounce共享JTX-4014 （Jounce的PD-1候選產品）的附加選項。合作的初始期限為四年，可能還會延長至三年。

最新：Jounce計劃於4月2日在2019年美國癌症研究協會(AACR)年會上公布JTX-2011的臨床數據。數據將來自Jounce的I/II期標誌性試驗(NCT02904226)的一部分，這是一項單獨評估JTX-2011、並與百時美施貴寶(BMS)的Opdivo?(nivolumab)聯合進行的開放標籤研究。該試驗還評估了JTX-2011與BMS的Yervoy?(ipililumab)和默克公司（Merck & Co.）的Keytruda?(pembrolizumab)的組合。

Jounce還計劃發布一份報告，詳細描述對JTX-8064的臨床前評估。JTX-8064是該公司領先的腫瘤相關巨噬細胞候選產品，針對白細胞免疫球蛋白樣受體B2 (LILRB2)。Jounce預計今年將提交IND文件，並啟動JTX-8064的I期試驗。

Jounce在1月3日表示，它已經完成了JTX-4014在實體腫瘤患者中I期劑量遞增臨床試驗(NCT03790488)的入組。JTX-4014是一種完全人源化的IgG4單克隆抗體，專門與PD-1結合阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的相互作用，以增強抗腫瘤T細胞的活性。

#9. 默克（Merck KGaA）和輝瑞

交易金額：高達28.5億美元

宣布日期：2014年11月17日

概述：德國默克公司（Merck KGaA）同意與輝瑞公司聯合開發和商業化PD-L1檢查點抑製劑，目前該抑製劑被稱為Bavencio?(avelumab)。

最新：這一項目最近遭遇了三次臨床挫折。3月19日，他們表示將停止進行III期JAVELIN Ovarian PARP 100研究（NCT03642132）。輝瑞和默克公司（Merck KGaA）將這些因素歸咎於令人失望的中期業績。

2018年12月，默克公司(Merck KGaA)和輝瑞公司終止了III期JAVELIN Ovarian 100研究(NCT02718417)，對先前未經治療的卵巢癌患者進行Bavencio和/或鉑基化療聯合治療的評估。鉑基化療和隨後進行評估。

結果表明，在預先確定的無進展生存率（pfs）主要終點中，Bavencio不會優於化療。

2018年11月，默克公司（Merck KGaA）和輝瑞公司承認III期JAVELIN Ovarian 200試驗（NCT02580058）失敗，Bavencio未能通過PFS或總生存期（OS）的預先指定的主要終點。

Bavencio於2017年上市，其適應症為轉移性尿路上皮癌和Merkel細胞癌(MCC)，這是第一種獲得批准的MCC治療方法。那一年，FDA批准了Bavencio與輝瑞的Inlyta?(axitinib)聯合治療晚期腎細胞癌(RCC)的突破性治療方案。根據2018年9月公布的III期JAVELIN腎臟101試驗（NCT02684006）的最終結果，與輝瑞公司的Sutent?(舒尼替尼)相比，這種組合顯示出PFS顯著改善。

#8. Cellectis和Allogene

交易金額：高達28.85億美元

宣布日期：2014年6月18日

概述：2014年，輝瑞和Cellectis繼續開展合作。利用Cellectis的CAR-T平台，輝瑞獲得了開發和商業化嵌合體抗原受體T細胞（CAR-T）癌症免疫療法的專有權。2015年，Servier以3.38億美元的價格從Cellectis公司收購了UCART19的專有權，然後授予輝瑞公司在美國開發和商業化UCART19的專有權，同時保留了美國以外的市場權利。

最新：2018年4月，輝瑞將UCART19(加上16個臨床前候選CART細胞，由Servier和Cellectis授權)提供給了初創公司Allogene Therapeutics。Allogene取得了輝瑞的戰略合作，並得到了Cellectis許可協議。根據該協議，Cellectis有資格獲得每款產品最高1.85億美元的開發、監管和商業里程碑式的付款，以及對商業化產品凈銷售的分級使用費。

輝瑞公司持有Allogene大約25%的股份。2018年10月，當Allogene進行首次公開招股（IPO），將輝瑞的優先股轉換為普通股時，這部分股份縮水至18%。另外，輝瑞在合作開始時持有Cellectis約7%的股權。

UCART19是由Servier贊助一期項目，用於治療複發/難治性急性淋巴細胞白血病(r/r ALL)，包括兒童(「PALL」，NCT02808442)和成人(「CALM」，NCT02746952)。2018年12月，Servier和Allogene公布了兩項試驗的陽性臨床數據。

1月28日，Allogene宣布FDA批准了另一種CAR-T候選藥物ALLO-501的IND，計劃在今年上半年對至多24名複發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者進行I期試驗。

#7. 百時美施貴寶和CytomX

交易金額：高達28.88億美元

宣布日期：2017年3月20日

概述：2014年5月27日，BMS和CytoMX宣布將擴大到12.42億美元的規模，並宣布將開展四項目標癌症免疫治療合作。BMS和CytomX同意使用CytomX的Probody?藥物發現平台再發現8個目標（6個腫瘤學目標，2個非腫瘤學目標）。CytomX授予BMS全球獨家的權利來開發和商業化這八個目標。BMS同意預付CytomX2億美元，外加研究經費，每個候選最高可支付4.48億美元，用於實現開發、監管和銷售里程碑，並對BMS商業化的每種產品的凈銷售分層特許權使用費。

最新：根據提交於2月27日的2018年CytoMX表格10-K， BMS於2019年1月發出終止12個目標中的3個的通知：「我們仍在評估相關的財務影響。」

CytomX說，通過合作BMS-986249（一期/二期試驗（NCT03369223）），終止治療不會影響第一個進入臨床的Probody治療。該試驗旨在單獨評估BMS-986249，並與BMS的Opdivo?(nivolumab)聯合應用於晚期轉移性實體腫瘤。BMS預計今年晚些時候將公布初步數據。

2017年，BMS選擇了最初協議中要求的所有四個腫瘤目標（BMS-986249）和三個臨床前項目。CytomX表示，BMS-986249可以將CTLA-4抗體活性定位於腫瘤微環境，從而限制了BMS上市的CTLA-4單克隆抗體Yervoy?（ipililumab）常見的全身毒性。在2017年腫瘤免疫治療學會會議和2018年重點藥物抗體大會上，BMS展示了BMS-986249的陽性臨床前療效數據。

#6. Kite和Sangamo

交易金額：高達31.6億美元以上

宣布日期：2018年2月22日

概述：Kite同意通過Sangamo Therapeutics的鋅指核酸酶(ZFN)基因編輯技術平台修改基因，開發針對不同癌症的自體和異體下一代體外細胞療法。Kite同意向Sangamo預付1.5億美元，並支付高達30.1億美元，用於實現10種或更多產品的研發、監管和商業化里程碑。

最新：吉利德在2月4日向分析師提交2018年第四季度和全年業績報告，並討論了「2019-2020年有望達到的里程碑」。吉利德表示，公司計劃在2019年下半年為KITE-037申請IND，這是一種通過合作研發的抗CD19 CAR-T細胞異基因療法。

Sangamo在3月1日提交的2018年度10-K表格中披露，該公司2018年總收入為8445.2萬美元，其中來自Kite合作的收入約佔其總收入的30%，約合2,550萬美元。Kite的其餘預付款被認為是遞延收入。Sangamo表示正在與Kite合作，「設計ZFNs和腺相關病毒(AAV)載體，以破壞和插入T細胞和自然殺傷細胞(NK)中的某些基因，包括插入編碼CARs、T細胞受體和NK細胞受體的基因，這些基因直接指向雙方商定的目標。」

#5. 百時美施貴寶和Nektar

交易金額：高達36億美元以上，包括18億美元的預付款

宣布日期：2018年2月14日

概述：兩家公司將合作開發Nektar領先的免疫腫瘤項目NKTR-214，與BMS已上市的癌症免疫治療Opdivo?(nivolumab)聯合治療，並與Opdivo和BMS的其他上市癌症免疫治療重磅藥物Yervoy?(ipilimumab)聯合治療9種腫瘤類型的20多種適應症。這些腫瘤類型包括黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌和三陰性乳腺癌。腎細胞癌和黑色素瘤的關鍵研究有望在2018年年中啟動。BMS和Nektar還同意與來自任何公司和/或第三方的其他抗癌藥物研究額外的聯合療法。

最新：2018年6月，BMS報告了正在進行的PIVOTI/II研究(NCT02983045)的初步數據，該研究使用Nektar的Bempegaldesleukin (NKTR-214)評估BMS的Opdivo。BMS還表示，該組合符合預先指定的治療一線黑色素瘤、一線腎細胞癌和一線尿路上皮癌的療效標準。在尿路上皮癌方面，兩家公司於2月15日發布了額外的數據，其中，在可有效評估的患者中，聯合用藥的總體有效率為48%(27例中有13例)，完全有效率為19%(27例中有5例)。

BMS和Nektar於2018年9月對之前未經治療的不可切除或轉移性黑色素瘤(NCT03635983)患者進行了聯合治療的III期試驗。三個月後，兩家公司開始了兩項三期研究：PIVOT-09，比較聯合酪氨酸激酶抑製劑(TKI)治療晚期轉移性腎細胞癌的療效；和PIVOT-10，評估順鉑不符合條件的尿路上皮癌患者的腫瘤表達PD-L1的組合(聯合陽性評分<10)。

#4. 葛蘭素史克(GSK)和默克 (Merck KGaA)

交易金額：高達37億歐元(42億美元)

宣布日期：2019年2月5日

概述：兩家公司同意共同開發和共同商業化M7824 (bintrafusp alfa)，一種雙功能融合蛋白免疫療法，旨在同時靶向兩種免疫抑制途徑，這兩種免疫抑制途徑通常被癌細胞用來逃避免疫系統。

M7824目前正處於臨床開發階段，包括潛在的註冊研究，用於多種難以治療的癌症。在這些研究中，有一項II期試驗旨在將M7824與默克公司(Merck & Co.)的Keytruda?(pembrolizumab)作為一線治療，用於表達晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的PD-L1患者，並對M7824在實體腫瘤中的療效進行評估。2018年12月，美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲-歐洲藥品管理局(EMA)授予M7824孤兒葯稱號，用於治療膽道癌。

最新：在3月7日公布2018年第四季度業績時，默克公司（Merck Kgaa）表示，它將預付款中約1億歐元(1.135億美元)的遞延收入確認為「其他營業收入」。

默克公司（Merck Kgaa）在2018年年報中披露：「如果獲得監管部門的批准，該集團將實現在美國的凈銷售額，並在所有其他國家實現葛蘭素史克的凈銷售額。合作夥伴將平均分配凈銷售額和定義較低的費用組成部分的凈收益。」

#3. Genentech和Affimed

交易金額：高達50億美元

宣布日期：2018年8月27日

概述：羅氏集團成員Genentech同意使用Affimed專有的重定向優化細胞殺傷(ROCK?)平台，旨在生成NK細胞和T細胞結合抗體，其目標是發現和發展一流的、四價的、基於先天免疫細胞接合器的免疫療法。該合作旨在通過Affimed的平台以及多個未公開的實體和血液學腫瘤靶點來產生候選靶點。

Affimed和Genentech已同意在發現、早期研究和後期研究階段進行合作；Genentech同意在全球範圍內監督臨床開發和商業化。Genentech公司同意預付9600萬美元，並額外支付50億美元，用於實現開發、監管和商業里程碑，以及銷售版稅。

最新：Affimed 在2018年11月7日公布的第三季度業績的季度電話會議上，首席執行官Adi Hoess博士表示，「Genentech的合作是變革性的，我們也相信它可以為進一步的合作打開大門。」 投資者也對合作協議作出回應，購買激增使得Affimed股價在8月28日從前一天的1.60美元上漲至5.55美元。

#2. 默克(Merck & Co.)和Eisai

交易金額：高達57.7億美元

宣布日期：2018年3月8日

概述：默克公司(Merck & Co.)與Eisai合作，共同開發其上市的癌症治療藥物Lenvima?(lenvatinib mesylate)，用於單獨使用和結合默克的Keytruda?(pembrolizumab)治療其他腫瘤。Eisai和默克(Merck & Co.)同意聯合開展新的臨床研究，評估Lenvima/Keytruda組合聯合治療11種潛在適應症，包括6種癌症——子宮內膜癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝癌(HCC)、頭頸部癌、膀胱癌和黑色素瘤——以及針對多種未指明癌症類型的「籃子」試驗。

最新：2018年8月16日，Lenvima獲得FDA批准，用於治療不可切除的HCC患者的一線治療。Lenvima於2015年首次被批准用於局部複發或轉移性、進行性、放射性碘難治、分化的甲狀腺癌，一年後與依維莫司聯合用於晚期抗血管生成治療之後的腎細胞癌患者。

2018年11月9日至11日在華盛頓特區召開的第33屆癌症免疫治療學會年會上，默克(Merck & Co.)和Eisai提出了正在進行的Ib / II期研究Lenvima / Keytruda組合的正面數據和分析（研究111） / KEYNOTE-146試驗（NCT02501096）顯示三種不同腫瘤類型，轉移性黑素瘤，轉移性NSCLC和轉移性尿路上皮癌中「令人鼓舞」的腫瘤活性。在轉移性黑素瘤中，近一半（47.6％）試驗的21名黑色素瘤患者符合原發性第24周客觀緩解率的主要終點，而在21例NSCLC患者中這一比例為33%，在20例轉移性尿路上皮癌患者中這一比例為25%。

在Eisai當前財年(2018年4月至12月)的前九個月，Lenvima創造了433億日元(合3.889億美元)的利潤，超過了Eisai 2017年4月至2018年3月的322億日元(合2.892億美元)。湯森路透(Thomson Reuters)預計，到2022年，Lenvima的收入將達到34.6億美元。

#1. 默克(Merck & Co.)和Ablynx

交易金額：57.8億歐元(65.62億美元)

宣布日期：2015年7月22日

概述：在2014年啟動的一項高達40.8億歐元(46億美元)的為期四年合作中，兩家公司同意通過臨床前概念驗證，發現和開發多達12種基於單域抗體片段（「納米體」）的癌症藥物。此後，默克公司(Merck & Co.)有權推進特定的候選。默克公司還將監督產品臨床開發、生產和商業化。

最新：2018年6月19日，賽諾菲完成了39億歐元(約合44億美元)收購Ablynx的交易。賽諾菲在2月7日宣布2018年第四季度和全年業績時，報告了無形資產減值7.18億歐元(8.15億美元)，這在一定程度上反映了收購Ablynx的無形資產，其中包括「預計終止與默克(Merck & Co.)的合作」。

賽諾菲3月8日發布的2018年20-F年度報告沒有提到預期的終止。相反，賽諾菲表示，它「正在超越小分子和傳統單克隆抗體，在收購了Ablynx之後，顯著增強了多特異性生物製劑的能力」。

去年，Ablynx啟動了一項利用雙特異性納米抗體實現IND的毒理學研究，並於2017年6月向Ablynx支付了250萬歐元(310萬美元)的里程碑式的款項。Ablynx還表示，它從默克公司獲得了3300萬歐元(4070萬美元)的預付款和600萬歐元(740萬美元)的臨床前里程碑式付款。

除了癌症之外，賽諾菲還從2月6日收購Ablynx中獲益，當時FDA批准了Ablynx開發的Cablivi?(caplacizumab-yhdp)，結合血漿交換和免疫抑制治療成人獲得性血小板減少性紫癜(ATTP)。Cablivi於2018年9月獲得了ATTP的歐洲批准。然而，在2月7日，賽諾菲披露，它從其產品線中移除了了另一種Ablynx開發的納米體候選藥物ALX-0171，該藥物處於呼吸道合胞病毒(RSV)的II期。

End

參考資料：

1）Top 10 Immuno-Oncology Collaborations

2）「攜手」成主調！細數免疫腫瘤藥物合作交易TOP10

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