抗擊卵巢癌的新葯PARP抑製劑，究竟應該怎麼用？

現在很多人都在講，無化療時代要來了。雖然這句話說得有些早，但是也不無道理，新型靶向葯給癌症治療帶來的變革確實很大了。

以卵巢癌為例，既往晚期患者基本就是在反反覆復的治療、複發、再治療里打轉，無病間期越來越短，並逐漸對化療耐葯。而且從臨床大數據來看，患者複發次數越多，無進展生存期（PFS）就越短[1]。如何在化療後，盡量延長緩解時間，是治療卵巢癌繞不開的關鍵。

根據NCCN指南的推薦，對鉑敏感複發上皮性卵巢癌，PARP抑製劑單葯即可維持治療。目前FDA批准的三種用於卵巢癌維持治療的PARP抑製劑奧拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib） 、蘆卡帕利（Rucaparib）也很爭氣，在臨床研究中都有不俗的表現，大幅提高了入組患者的PFS，特定亞組獲益能達到對照組的四倍以上。值得一提的是，NOVA研究證實無論是否具有BRCA突變都能從尼拉帕利治療中獲益[2]，對患者這無疑是個好消息。

非BRCA突變患者也能獲益[2]

另一方面，比起傳統藥物，靶向葯帶來的不良反應更少，更有利於患者的依從性，畢竟藥物有效的前提還是堅持治療。

藥物的兩張面孔

藥物皆有副作用。

PARP抑製劑也存在一些普遍的不良反應，比較常見的有噁心、嘔吐、疲勞等非血液學毒性癥狀，及貧血、中性粒細胞減少、血小板減少等血液學毒性癥狀。臨床試驗中，少數患者因無法耐受高等級不良反應而被迫中止治療。

倒也不用為此感到焦慮，不良反應與療效本是同根生，它們都是由藥物自身的特性決定的，只不過一個對我們有用，一個沒用罷了。正視不良反應，採取科學的手段降低不良反應，它也沒什麼可怕的。

為了搞清楚不良反應從何而來，先簡單回顧一下PARP抑製劑的抗癌機制吧。

一方面，PARP抑製劑能夠阻止PARP蛋白對DNA單鏈斷裂的修復，與癌細胞本身存在的BRCA突變構成協同作用，導致細胞死亡，是為「合成致死」；一方面，PARP抑製劑可以阻止PARP蛋白與DNA的分離，導致其他修復通路也無法作用，癌細胞仍舊死路一條，是為「誘捕」。

但顯然，無論是抑制作用還是誘捕作用，會受到PARP抑製劑影響的應該不止癌細胞。

PARP是具有重要生理功能的蛋白家族，PARP1/2是三種獲批藥物的共同作用靶點。PARP1除了修復DNA之外，還有一系列重要的生理功能，包括在骨髓、血液系統中參與細胞分化；與之類似，PARP2也被證實在紅系細胞分化中有重要角色[3]。PARP蛋白還是細胞凋亡caspase相關途徑的作用底物，和血小板的產生也有關係[4]。

PARP的功能決定PARP抑製劑會對所有細胞產生影響，尤其是那些處於快速分裂的細胞，比如胃腸道上皮細胞、骨髓細胞等等。這就是PARP抑製劑各類不良反應的原因了。

PARP家族功能很多[3]

而不同的PARP抑製劑因為其藥理特性的差異，臨床中出現的不良反應類型和嚴重程度又各有不同。比如說尼拉帕利的誘捕能力更強，這或許是對血小板影響大的原因。

另外，藥物的代謝特徵也是可能的原因之一。比如在生物藥劑分類系統（BCS）中，尼拉帕利屬於2類近1類，這意味著它擁有良好的溶解性和高滲透性，生物利用度能夠達到73%，更傾向於聚集在癌灶而非外周血；對比4類的奧拉帕利，這可能是奧拉帕利對胃腸道刺激更明顯的原因。[12]

二者藥物代謝動力學不同

暫且不管不良反應的程度如何，只要發生了就得想辦法應對。實現理想的治療效果，前提是堅持合理用藥。

大數據並不能代表每一個患者個體，個人的飲食習慣、肝腎代謝能力、其他身體狀況等高度個性化的因素，是用藥時必須考慮的問題。面對可能存在的不良反應，如何通過管理實現療效和耐受之間的平衡，這就是個性化治療方案要做到的。

藥物作用最大化，個體化管理三步走

如何把不良反應掌握在手中，不讓它成為治療路上的絆腳石呢？

治療的第一步從了解開始。在治療前，我們就應當知曉藥物的信息，對潛在的安全問題做出評估。

要知道沒有藥物是完美無缺的，這需要醫患之間的充分溝通，藥物可能存在什麼樣的副反應，有什麼方法應對，這都是患者需要知曉的；患者也要對藥物抱有合理的預期。在此基礎上，對患者的身體狀況進行評估，有利於發現易發生不良反應的人群，提前做好對應準備。

針對NOVA研究進行的RADAR分析（Rapid Adjustment of Dose to reduce Adverse Reactions）發現[8]，基線體重＜77kg和基線血小板計數＜150000μL可以用於評估患者的不良反應風險，對於滿足任一條件的患者，醫生就可以在治療初期快速進行個體化劑量調整。

可見基線體重＜77kg或基線血小板計數＜150000μL患者3/4級血小板減少症發生概率更高[8]

目前正在進行的另一項臨床研究PRIMA，正在探索不良反應高風險人群將200mg作為起始劑量的可行性[5]。從臨床結果來看，這種策略應當能夠顯著降低不良反應的發生，幫助患者堅持長期治療[6]。

其實PARP抑製劑的不良反應雖然發生率高，但往往不太嚴重，通過適當的管理是能夠耐受的。

第二步，治療開始後的規範化監測。

PARP抑製劑的不良反應主要出現在治療前三個月，劑量調整穩定之後就都好說了。那麼顯然這三個月中需要保持密切的隨訪，尤其是治療第一個月，需要每周監測血象；治療滿三個月劑量穩定後，保持每月隨訪；再過一年，就可以兩到三個月才隨訪一次了。

此外，少數患者也會出現高血壓的問題，需要每月檢測一次血壓和心率。

第三步，也是最後一步，及時解決不良反應。

簡單點說，對付不良反應有三大手段：等待緩解，對症治療，減量，具體採取什麼手段，還要看患者個體不良反應的類型和嚴重程度[7]。如果患者能夠耐受，就「扛一扛」，有需要可以使用一些藥物緩解不良反應，等待癥狀緩解之後便可以繼續治療，實在無法耐受，減少藥量也是可以的。

根據既往臨床研究的結果分析，在諸多不良反應中，2級及以上的噁心、嘔吐、疲勞是最常見的不良反應，也是最可能影響到患者生活質量（QoL）的[8]，可以說如何解決它們，是保證患者堅持服藥的重中之重。

臨床上有一些藥物可以緩解不良反應，比如使用丙氯哌嗪、氯西泮、異丙氯吡嗪緩解噁心嘔吐，少吃刺激性的食物、保持口腔健康也能夠起到一定的作用[9]；藥物哌醋甲酯能夠緩解疲勞，按摩、認知行為療法、鍛煉身體也有效果[10]。

當藥物和生活方式無法控制不良反應，那麼可以考慮降低PARP抑製劑劑量，以求療效和耐受之間的平衡。

近日，2019年婦科腫瘤學會年會（SGO）上公布的TWiST分析正是要說明這個問題[11]。所謂 TWiST，就是Time Without Symptons of disease or Toxicity，指的是患者無進展生存時間與受藥物不良反應影響時間的差值，以此為標準就可以了解患者到底獲得了多少「高質量的健康生活」。不良反應納入的正是2級及以上的噁心、嘔吐和疲勞。

在SOLO2中，雖然奧拉帕利組比安慰劑組不良反應率更高，但是其TWiST持續時間增加了7.3個月[12]；NOVA結果也類似，BRCA突變-尼拉帕利組對比安慰劑組TWiST增加了2.95年，非BRCA突變組則增加了1.34年[2]。

單獨看生存質量，無論是BRCA突變存在與否，治療組和安慰劑組患者反饋是很接近的，也就是尼拉帕利治療基本不會給患者的生存質量造成負面影響[11]，個性化方案果然足以為患者保駕護航。

使用PARP與安慰劑，患者的生存質量一致

藥量可以減？數據說明一切

PARP抑製劑不良反應管理的最終底線就是減少劑量。這事兒聽起來有點沒道理——吃藥又不是吃飯，怕吃撐就少吃點，吃藥也這麼「隨意」？

隨意是不可能隨意的，來看一下臨床數據是怎麼說的吧。實際上NOVA研究開始一年後，只有23%的患者還在使用初始的300mg劑量治療，大部分患者更能夠接受200mg[8]。

個性化劑量是普遍事件[6]

對尼拉帕利來說，大多數患者在治療第三個月即達到個人的最終調整劑量，此時高等級血液學不良反應的發生率已經很低，三級以上血小板減少發生率僅為0.7%，中性粒細胞減少則為1.6%；非血液學毒性發生了也有很大的下降，與治療首月對比，噁心從61.9%下降到1.6%，嘔吐從19.6%下降到2%，疲勞從32.4%下降到4.9%[6]。

奧拉帕利和蘆卡帕利與尼拉帕利類似，不良反應往往出現在治療的前幾個周期，從長期來看安全性是有保證的。另外，從2018年CSCO年會上公布的Ⅰ期臨床數據來看，尼拉帕利在亞洲患者中安全性特徵與西方患者也是相似的。

有意思的是，減少劑量並不意味著犧牲療效。研究者對NOVA的數據進行了統計，從達到穩定劑量的第四個月開始統計，減量到200mg或100mg的患者，無進展生存期其實和保持300mg的患者是基本一致的[6]。

左：BRCA突變 右：未突變

尼拉帕利在人體內的藥物代謝動力學基本是線性的，從劑量可以相對準確地估計出實際暴露量，奇點糕猜想這種可控性或許是權衡減量與療效的關鍵之一。

不良反應和藥物相生相伴，它的存在並不能說明治療失敗，因此草率放棄治療無異於因噎廢食。正確認識不良反應、積極管理不良反應，這才是我們該做的。正如前人所說，藥物只對堅持服藥的患者有效。

編輯神叨叨

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參考資料：

[1] Hanker L C, Loibl S, Burchardi N, et al. The impact of second to sixth line therapy on survival of relapsed ovarian cancer after primary taxane/platinum-based therapy[J]. Annals of oncology, 2012, 23(10): 2605-2612.

[2] Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(22): 2154-2164.

[3] Bai P. Biology of poly (ADP-ribose) polymerases: the factotums of cell maintenance[J]. Molecular cell, 2015, 58(6): 947-958.

[4] de Botton S, Sabri S, Daugas E, et al. Platelet formation is the consequence of caspase activation within megakaryocytes[J]. Blood, 2002, 100(4): 1310-1317.

[5] Gonzalez A, Mirza M R, Vergote I, et al. 941PD A prospective evaluation of tolerability of niraparib dosing based upon baseline body weight (wt) and platelet (blplt) count: Blinded pooled interim safety data from the PRIMA Study[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy285. 150.

[6] Berek JS, Matulonis UA, Peen U, et al. Safety and dose modifcation for patients receiving niraparib. Ann Oncol 2018; published online Aug 1. DOI:10.1093/annonc/mdy181.

[7] LaFargue C J, Dal Molin G Z, Sood A K, et al. Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(1): e15-e28.

[8] Friedlander M, Gebski V, Gibbs E, et al. Health-related quality of life and patient-centred outcomes with olaparib maintenance after chemotherapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT Ov-21): a placebo-controlled, phase 3 randomised trial[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(8): 1126-1134.

[9] Friedlander M, Banerjee S, Mileshkin L, et al. Practical guidance on the use of olaparib capsules as maintenance therapy for women with BRCA mutations and platinum‐sensitive recurrent ovarian cancer[J]. Asia‐Pacific Journal of Clinical Oncology, 2016, 12(4): 323-331.

[10] Moore K N, Monk B J. Patient counseling and management of symptoms during olaparib therapy for recurrent ovarian cancer[J]. The oncologist, 2016, 21(8): 954-963.

[11] Matulonis UA, Walder L, N?ttrup TJ, et al. Time without symptoms or toxicity in patients with recurrent ovarian cancer receiving niraparib maintenance treatment versus placebo: A TWIST analysis of the ENGOT-OV16/NOVA trial. Presented at: 2019 SGO Annual Meeting. March 16-19, 2019; Honolulu, HI. Abstract 1.

[12]Sun K, Mikule K, Wang Z, et al. A comparative pharmacokinetic study of PARP inhibitors demonstrates favorable properties for niraparib efficacy in preclinical tumor models[J]. Oncotarget, 2018, 9(98): 37080.

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