讓自閉症小鼠告別「社恐」，僅需一瓶乳酸菌？

　　來源：我是科學家iScientist

　　今天是「世界自閉症日」（4月2日）。自閉症，作為一種在兒童中越來越高發的精神類疾病，近些年引起了越來越多的關注，可是它的診斷和治療一直以來都非常困難。然而如果我告訴你也許某些自閉症用乳酸菌就可以改善，你八成會覺得我和賣保健品的有什麼交易。

　　不過，最近發表在神經科學界頂級期刊《神經元》（NEURON）上的一項研究表明[1]，這也許不是在忽悠人。這篇由美國休斯頓貝勒醫學院Mauro Costa-Mattioli實驗室發表的論文，通過對羅伊氏乳桿菌在自閉症小鼠模型上的研究，為緩解自閉症提供了潛在的新思路。

圖片來源：Pixabay

　　全球自閉兒童逐年增多

　　全世界大約1%人口患有自閉症（CDC， 2014），美國每59個兒童中就有1例自閉症患者（CDC， 2018），而這個比例還在逐年升高。中國在2013年的調查結果約為0.23%[2]，雖然較美國更低，但受調查人群的覆蓋率和診斷手段所限，這個數據很可能遠低於實際值，而且在近年更新的調查中自閉症顯示出較大增長[3]，成為不容小覷的問題。

美國自閉症發病率逐年攀升。圖片來源：tacanow.org

　　自閉症患兒的常見癥狀包括社交困難，重複行為等。過去幾十年中，絕大多數關於自閉症的研究都著眼於大腦。畢竟大腦所在的中樞神經系統控制著人的認知功能和種種行為，社交也不應該例外。

　　神經學家們構建了多種基於中樞神經系統功能障礙的自閉症生物模型，基於此生產出浩如煙海的文獻，也揭示了與自閉症相關的許多事實。與過去的主流神經學思路不同，這篇文章的研究者們另闢蹊徑，把目光放在了腸道微生物上。

自閉症模型小鼠瘋狂理毛，根本停不下來。圖片來源：spectrumnews.org

　　自閉又拉稀？這並非偶然

　　人類的腸道中存在著豐富的微生物群，大多是不致病的厭氧菌，其中的一些種類甚至是腸道獨有的。通常認為這些細菌有助消化，保護腸粘膜屏障，幫助降解有毒代謝物，支持免疫系統和抑制有害菌等作用[4]，從而和宿主形成了牢固的共生關係。

　　其實腸道微生物與大腦活動之間的相互作用早已不是第一次被發現。這一相互作用被稱為「大腦-腸道-微生物軸（brain-gut-microbiome axis）」。過去幾年間，這一通路已經得到了科學家的廣泛重視。

　　但是近年的發現表明，它們的作用遠不止於此。人們發現大腦似乎可以用某種方式對腸道菌群施加影響。神經系統可以調控黏蛋白的分泌，進而改變腸道菌群。甚至緊張焦慮的心理狀態也可能改變腸道菌群的構成[4]（正是基於這些發現，大腦-腸道-微生物軸的概念才被提出）。

　　另外一些研究表明這個通路並不是單向的，腸道微生物可以反過來影響大腦。例如，抗生素處理過的腸道微生物缺失小鼠和無菌培養的小鼠在多種行為測試中與腸道微生物正常的小鼠存在顯著差異[5-7]。

　　此外自閉症與腸道健康之間的聯繫其實也已經被觀察報道過。很長時間以來，人們在臨床中經常能發現自閉症和消化問題的某種關聯性。相當部分的自閉症患兒同時也罹患胃腸消化疾病，如腹瀉、便秘、脹氣、嘔吐等等[4]。

　　近些年的廣泛研究，將一些特定的腸道菌種與自閉症關聯起來。但過去的研究只是泛泛地從諸如腸道菌落生態失衡、有害菌產生的不良代謝物等較為宏觀的角度進行解釋[4]，缺乏具體的機理研究。

　　乳酸菌片改善自閉？這也許不是夢

　　而這一次，研究者們通過一種常見的益生菌，揭示了腸道微生物影響大腦的另一種更為直接的途徑。

　　故事的主角叫做羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）。它廣泛存在於哺乳動物腸道中。如果你在搜索引擎中輸入「羅伊氏乳桿菌」，會發現許多育兒經談到它如何幫助嬰兒消化吸收，解決腸絞痛等等。此外，它還常常作為「益生菌」添加到配方奶里。

那麼，這種細菌是怎樣和自閉症掛上鉤的呢？

　　研究人員先對若干自閉症模型小鼠[見文末注釋]糞便中的微生物種群進行了分析。他們發現這些小鼠的腸道微生物與正常小鼠相比都存在明顯的差異。尤其引起研究者注意的是，自閉症小鼠中腸道羅伊氏乳桿菌的水平顯著低於普通小鼠。

自閉症小鼠的腸道羅伊氏乳桿菌（右）水平顯著低於正常水平（左）。圖片來源：參考文獻[1]

　　那麼，缺乏羅伊氏乳桿菌與自閉症的癥狀間有沒有因果關係呢？研究者做了一個很簡單的實驗。在自閉症小鼠出生三周後給它們餵食一定劑量的羅伊氏乳桿菌，持續四周，然後測試小鼠的社交行為。

　　神奇的是，和沒有餵食羅伊氏乳桿菌的自閉症小鼠相比，實驗組的社交行為完全恢復到了正常小鼠的水平。值得一提的是，羅伊氏乳桿菌似乎只特異地隻影響小鼠的社交行為，其他活動水平並沒有改善。

飼餵羅伊氏乳桿菌改善了自閉小鼠的社交行為。圖片來源：參考文獻[1]

　　那麼它的作用原理是什麼呢？

　　第一種可能性，是腸道益生菌通過保護腸粘膜屏障完整性來避免一些有毒代謝物進入血液。作者也首先檢查了這一方面，然而研究中用到的自閉症小鼠，腸粘膜屏障通透性並沒有比正常小鼠更差，細胞間連接也沒有顯示異常，因此腸粘膜屏障並不是原因所在。

　　於是作者把目光投向第二種可能性——羅伊氏乳桿菌也許會通過連接腸道和大腦的「橋樑」迷走神經（vagus nerve）來作用於大腦。為了驗證這個假設，他們切斷了自閉症小鼠的迷走神經，這一回，再對自閉症小鼠使用羅伊氏乳桿菌就完全無法改善它們的社交行為了。這個結果證實了羅伊氏乳桿菌確實是通過迷走神經的介導作用來影響大腦的。

　　那麼，腸道的信號在大腦中產生了什麼影響？在哺乳動物中，社交行為會激活大腦的獎賞中心——中腦腹側被蓋區（Ventral Tegmental Area，VTA）。此前的研究表明，中腦腹側被蓋區的活性可以受到一種名為催產素（Oxytocin）的激素的調控，從而影響著小鼠的社交行為。腦中催產素的釋放則是受到傳入迷走神經的信號的調控的！來自同一研究小組此前的工作表明羅伊氏乳桿菌影響小鼠大腦催產素的分泌水平[8]，所以一個合理的假設是羅伊氏乳桿菌通過迷走神經影響了大腦催產素水平。

腸道的羅伊氏乳桿菌通過迷走神經影響大腦催產素水平。圖片來源：作者繪製

　　研究者檢測了自閉症小鼠腦中的催產素水平，發現果然比正常小鼠低了不少，而經過羅伊氏乳桿菌處理的自閉症小鼠則恢復到了正常水平。如此看來，確實是催產素的問題。為了進一步驗證催產素的充分性，他們直接對切斷迷走神經的自閉症小鼠的鼻內施加催產素，小鼠的社交行為也獲得了改善。這說明催產素是真正影響行為的有效因素。

　　為了驗證催產素的必要性，他們特異性地敲除了構成獎賞中心中腦腹側被蓋區的神經元的催產素受體基因。這樣的小鼠即使在腦中出現了更多催產素，中腦腹側被蓋區也感受不到——可以說是「累覺不愛」了。研究者發現，這些小鼠雖然腸道羅伊氏乳桿菌是正常水平的，但依然出現了社交行為障礙！並且，這種「累覺不愛」的自閉症小鼠中即使補充羅伊氏乳桿菌也無法改善社交行為障礙。

敲除催產素受體後，無論使用乳桿菌或施加催產素都不再有效。圖片來源：參考文獻[1]

　　至此，研究者們揭示了「羅伊氏乳桿菌—迷走神經—大腦催產素—社交行為」這條重要的通路，也提出一種潛在的自閉症診療方向。但這條鏈中仍然有重要一環沒有得到解釋：羅伊氏乳桿菌是如何影響迷走神經的？是它們自己主動發出的信號，還是它們產生的代謝物？未來一個可以嘗試的實驗是看看保留代謝物的滅活乳桿菌萃取液是否也能「治癒」自閉症小鼠。

　　不過必須提醒讀者們的是，這項研究並不意味著僅靠喝酸奶吃乳酸菌片就能治癒自閉症。

這項研究並不意味著僅靠喝酸奶吃乳酸菌片就能治癒自閉症。圖片來源：圖蟲創意

　　首先，這篇研究的主要數據僅僅包括小鼠在兩三種設定下的「社交」行為表現，雖然是被承認的研究範式，但究竟能有多準確地表徵自閉症是存疑的。而且作者也在論文中提到，自閉症小鼠的另一行為表型——更低的活動性，就並沒有被羅伊氏乳桿菌改善。因此文章的實驗結果並不能直接解讀為「治癒自閉症」。

　　第二，如前所述，自閉症患者有豐富的個體差異性，在某幾種小鼠模型上有效不代表在所有自閉症小鼠模型都有效。

　　最後，從實驗室小鼠轉化到人類患者還有又有不少難以逾越的鴻溝。

　　但同時也要承認，這篇文章的發現為自閉症治療提供了另一種思路。通常認為羅伊氏乳桿菌對人體是安全無害的，所以如果未來某天，真的將其應用到自閉症臨床治療中，想必會是安全又廉價的方法（就算治不好自閉症，緩解一下拉肚子的問題也能提高患者生活質量嘛）。

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