科學家利用人幹細胞「年輕因子」治療骨關節炎取得進展

4月1日，中國科學院生物物理研究所劉光慧研究組同北京大學湯富酬研究組、中科院動物研究所曲靜研究組合作，在PLOS Biology 在線發表題為Up-regulation of FOXD1 by YAP alleviates senescence and osteoarthritis 的研究論文。該研究首次報道了YAP-FOXD1通路在人幹細胞去衰老（De-senescence）及骨關節炎基因治療中的作用及分子機制，為延緩人類衰老、防治衰老相關疾病提供了新的潛在靶標。

細胞衰老和幹細胞耗竭作為機體衰老的重要標誌物，在老年疾病的發生髮展中發揮了重要的驅動作用。骨關節炎作為一種常見的衰老相關疾病，其發病率隨年齡而增加。隨著衰老，關節內的多種細胞如軟骨細胞、滑膜細胞、間充質幹細胞均發生細胞衰老和功能退化。其中，間充質幹細胞的衰老被認為是骨關節炎發病的誘因之一。因此研究幹細胞衰老的機制並尋找應對策略對於骨關節炎的治療具有重大意義。

Hippo信號通路在發育和細胞命運決定中發揮重要作用，而轉錄共激活因子YAP是該通路的核心蛋白。研究人員首先利用CRISPR/Cas9基因編輯技術產生了YAP特異性敲除的人胚胎幹細胞和間充質幹細胞。YAP缺失的人間充質幹細胞表現出嚴重的加速衰老表型，提示YAP在維持人成體幹細胞年輕態中的關鍵作用。進而，研究發現FOXD1作為新型YAP靶基因介導了YAP缺失引起的細胞衰老。YAP及其目標轉錄因子TEAD共同作用於FOXD1的基因啟動子區域，激活FOXD1轉錄。重要的是，複製性衰老、生理性衰老以及病理性衰老的人間充質幹細胞均伴隨YAP和FOXD1蛋白的缺失；而過表達YAP或FOXD1單個因子均可有效延緩人間充質幹細胞的衰老。

小鼠實驗進一步確立了YAP或FOXD1蛋白的過表達可以作為骨關節炎基因治療的方案。以慢病毒載體為基因導入媒介，研究人員將編碼YAP或FOXD1的慢病毒注射到患有骨關節炎小鼠的關節腔內。數周的YAP或FOXD1基因治療可顯著降低受損關節軟骨的衰老細胞比例，有效抑制關節軟骨退化及關節腔炎症，從多個方面改善骨關節炎的病理表型。

該研究首次確立了YAP-FOXD1「年輕通路」在人幹細胞去衰老及骨關節炎治療中的關鍵作用。這是繼近期劉光慧等團隊發現幹細胞「年輕因子」CBX4後骨關節炎基因治療領域的又一突破。

劉光慧、湯富酬以及曲靜為論文共同通訊作者，生物物理所博士研究生付麗娜和北京大學博士後胡玉瓊為並列第一作者。該項目得到國家科技部、自然科學基金委和中科院戰略科技先導專項的支持。

圖：基於人幹細胞「年輕因子」YAP和FOXD1的骨關節炎基因療法

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