緩解炎症性腸病：一種頗具前景的新方法

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對於很多炎症性腸病患者來說，直接針對炎症的治療方法基本上沒有什麼效果。近日一項研究表明，阻斷參與凝血的蛋白質可能成為一種非常具有前景的替代療法。

在分析了大量炎症性腸病（IBD）患者的遺傳數據後，美國華盛頓大學醫學院的研究人員發現，在那些癥狀最嚴重的患者體內，與凝血相關基因的活性也較高。這些活躍的基因既存在於炎症細胞也存在於上皮細胞中。

在研究中，因發現基因SERPINE-1與被其編碼的蛋白質PAI-1尤其活躍，因此研究團隊決定重點關注它們。已知PAI-1及其編碼基因都參與凝血的早期階段，但最近這項研究首次將它們與炎症關聯起來，雖然只是間接關聯。

研究人員發現，一種阻斷PAI-1的實驗性藥物緩解了該疾病小鼠模型的IBD癥狀。這項研究近日已發表在《Science Translational Medicine》上。

研究通訊作者、實驗室和基因組醫學教授Thaddeus S. Stappenbeck博士說：「沒有人會想到關注這個目標。但是，我們發現了一些可能對許多IBD患者有所幫助的東西，尤其是那些無法從當前療法獲益的患者。」

潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病美國疾病控制與預防中心(CDC) 2015年的數據顯示，美國約有300萬成年人被診斷患有潰瘍性結腸炎或克羅恩病，這兩種疾病構成了IBD。潰瘍性結腸炎和克羅恩病的主要區別在於，潰瘍性結腸炎的炎症主要影響結腸，而克羅恩病則可發生在胃腸道的任何地方。IBD癥狀主要包括腹痛、腹瀉、體重減輕和疲勞。對於癥狀更嚴重的人，還會出現直腸出血和便血的情況。

標準療法是給予皮質類固醇或其他藥物以抑制炎症。然而，對於許多患有IBD的人來說，這要麼不起作用，要麼只是輕微緩解癥狀。

醫生們還會用抑制免疫系統的強效藥物治療更嚴重的癥狀，包括那些阻斷免疫蛋白TNF的藥物。這些藥物可以緩解癥狀，但並不總是有效的，而且也會增加患癌症和感染的風險。

新方向

Stappenbeck教授和他的團隊並沒有循規蹈矩地沿著針對炎症的方向尋找藥物，而是決定另闢蹊徑。

他們對可能導致IBD的基因進行了詳細搜索，而這些基因並不與炎症直接相關。為了達到這一目的，他們對超過1800例IBD患者活檢樣本的基因數據進行了分析。

各種研究通過比較患有IBD和沒有患有IBD的人的活組織切片得出了這些數據。來自IBD患者的活檢包括來自炎症和非炎症腸道組織的樣本，以及來自嚴重、中度和輕度疾病的樣本。

正是這一分析產生了一系列基因都與凝血相關，而這些基因在IBD患者體內更加活躍。

這項發現支持了其他研究者曾經觀察到的結果：IBD患者比非IBD患者出現凝血問題的風險高出2倍，尤其是在發病期間。

最終，研究團隊將重點放在SERPINE-1及其蛋白PAI-1上，指出它們在炎症細胞和上皮細胞中都具有高度的活性，而且它們都參與了凝血的早期階段。

圖片來源：《Science Translational Medicine》

Stappenbeck教授說：「最令人興奮的是，SERPINE-1及其蛋白質似乎在患有最嚴重疾病的人和那些對免疫抑制生物製劑沒有反應的人中表達最高。」

頗具前景的靶點

隨後，Stappenbeck教授團隊通過給小鼠一種在腸道中產生相同損傷和癥狀的化合物建立了IBD小鼠模型。

與該團隊用無害化合物治療的對照小鼠相比，IBD小鼠體重減輕，腸道組織出現病變，炎症蛋白和細胞水平升高，這與IBD癥狀一致。此外，IBD小鼠腸道組織中SERPINE-1的表達水平是對照組小鼠的6倍。

然後，研究團隊使用MDI-2268（阻斷PAI-1作用的一種實驗藥物）對部分IBD小鼠治療，其餘小鼠使用安慰劑。

與使用安慰劑的小鼠相比，服用實驗藥物的IBD小鼠開始出現健康改善的跡象：體重減輕的情況消失，腸道組織的病變與炎症也減少了。

Stappenbeck教授解釋說：「我們發現了一個獨特的靶點，它不是炎症分子，但阻止它可以減少炎症和疾病的跡象，至少對小鼠如此。如果進一步的研究證實了我們的發現，這將能幫助更多患者。」

研究團隊認為，這一發現將為目前無法從現有療法中得到緩解的IBD患者帶來新的治療方法。

Stappenbeck教授說：「人們對治療IBD的新療法很感興趣，因為抑制炎症分子並不是對所有患者都有效。」

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