小小蟲子身上隱藏著長生不老的終極奧秘？

斯克里普斯研究所（Scripps Research）的一項新研究表明，一種酶阻斷分子能夠將秀麗隱桿線蟲蛔蟲的壽命延長了45%。

研究人員認為，這主要是通過調節大麻素的生物途徑實現的。有關這項研究的詳情，已經發表在3月25日出版的《自然化學生物學》期刊上。此外還有線索表明，這種延壽方法與人類和其它哺乳動物有著意想不到的聯繫。

資深研究作者Benjamin Cravatt博士與Scripps Research化學生物教授Gilula Chair表示：「這項研究揭示了一種新的生命延壽途徑」。

具體來說，其引入了一種強有力的方法，能夠將化學探針應用於蠕蟲等實驗動物，以促進可能與人類相關的生物學發現。

Cravatt以開發先進的「化學蛋白質組學」的方法而為人們所熟知，其方法可用於對酶（及其生物調節途徑）的研究。

在這個新項目中，他們決定對秀麗隱桿線蟲蛔蟲的衰老展開深入的研究。通常情況下，這種小蠕蟲只能存活幾周的時間。

作為對比，在小鼠上實驗的話，可能需要耗費2~3年的時間。因此從理論上來講，選擇秀麗隱桿線蟲蛔蟲作為研究對象，是再合適不過了。

以往的壽命研究中，通常涉及在生物的胚胎階段剔除特定的沉默基因片段，觀察其是否能夠影響受試動物的平均壽命。

有趣的是，在新研究中，Cravatt團隊採取了藉助小分子化合物，來破壞成蟲體內相關酶通路的方法，以期揭示調節生物壽命的途徑。

研究合著者、Scripps Research分子醫學系副教授Michael Petrascheck博士稱：

這種方法的美妙之處在於，我們發現的任何延長壽命的化合物，都可以在哺乳動物身上研究相同的機理和標靶，看它們是否擁有同樣的調節效用。

研究一作、Cravatt實驗室研究生Alice Chen表示：團隊嘗試了化合物庫中的大約100種，它們都可以抑制哺乳動物體內的絲氨酸水解酶。

代謝過程對於確定壽命和衰老的速度至關重要，絲氨酸水解酶就是一種主要的代謝酶。我們認為很有很大的可能，以這種方式找到一種與衰老密切相關的酶。

在找到讓這些化合物透過蠕蟲外皮的方法後，Chen在滿一日的成蟲身上進行了測試。結果發現，某些化合物能夠讓蠕蟲的平均壽命至少延長15%。

其中有一種叫做JZL184的氨基甲酸酯化合物，在最佳劑量下，它能夠將蠕蟲的壽命延長45％。

接受JZL184療法的蠕蟲，有一半以上繼續存活、並且在30天時依然健康。而未接受JZL184療法的蠕蟲，全都早早地死去。

據悉，JZL184由Cravatt實驗室開發，最初只是作為哺乳動物單醯甘油脂肪酶（MAGL）的抑製劑。它的正常工作，包括對2-AG分子的分解。

後者是一種被稱作內源性大麻素（endocannabinoid）的重要神經遞質，能夠激活其中一個受主要精神活性成分影響的受體。

奇怪的是，秀麗隱桿線蟲蠕蟲體內並不存在相應的MAGL酶，因此JZL184在這些動物身上的靶標，仍然是個謎。

不過Chen很快發現，JZL184在蠕蟲中的主要目標酶之一，就是4號脂肪酸醯胺水解酶（FAAH-4）。

儘管FAAH-4和MAGL在氨基酸序列或3-D摺疊方面沒有相關性，但研究團隊在後續實驗中得到了一個驚人的發現：

蠕蟲體內的FAAH-4，與人類或其它哺乳動物的MAGL酶有著相同的作用——分解2-AG——而2-AG與哺乳動物的衰老有關。

最近的一項研究發現，衰老的小鼠腦中，其MAGL酶的活動水平也更高。綜上所述，深入研究蠕蟲體內的FAAH-4/2-AG途徑，有望在未來某個時刻，帶來延長人類壽命的新方法。

最後，這項研究得到了美國國立衛生研究院（DA033760，CA215249）、Damon Runyon癌症研究基金會、以及Abide Therapeutics，Inc的支持。

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