AACR兩項早期研究：CAR-T療法在實體瘤中展現出潛力

淋巴細胞攻擊癌細胞的圖示（圖片來源：La Jolla研究所）

目前，CAR-T療法在治療白血病、淋巴瘤等血液癌症方面表現出積極的療效。科學家們一直試圖努力在實體瘤中複製CAR-T對抗血液癌症的業績。但是，這一應用卻面臨著多重阻礙——與白血病、淋巴瘤不同，實體瘤更具有異質性，且會表達更多的腫瘤蛋白（這會增加CAR-T細胞準確靶向腫瘤的難度）。

「腫瘤組織中的細胞並不是都表達相同的腫瘤蛋白，所以僅僅只靶向一種蛋白質可能會限制CAR-T療法的功效。」貝勒醫學院的Shoba Navai解釋道，「此外，大的腫瘤組織會對T細胞的進入造成物理障礙。」同時，實體瘤更傾向於在對抗T細胞中的環境中生長，這會抑制免疫細胞發揮效用。

即便困難重重，科學家們並沒有放棄努力。在最新舉辦的2019年度美國癌症研究學會年會（AACR）上，來自Memorial Sloan Kettering（MSK）癌症中心和貝勒醫學院的研究團隊分別報告了CAR-T療法在治療一些晚期實體瘤（間皮瘤和肉瘤）上的潛力。

靶向間皮素的CAR-T療法

在由MSK 癌症中心的胸外科副主任Prasad Adusumilli領導的研究中，共21名患有惡性胸膜疾病的患者（其中有19位患有間皮瘤，一位是轉移性肺癌、另一位是轉移性乳腺癌）接受了CAR-T治療。結果顯示，這可能是一種更有效的治療策略。

間皮瘤是一種與石棉暴露有關的惡性實體瘤，預後效果特別差。2003年，鉑類化療藥物組合獲批用於治療這一腫瘤，當時的中位生存期只有約3個月。此外，包括默沙東的Keytruda（pembrolizumab）等在內的免疫檢查點抑製劑的早期試驗僅僅表現出輕微的反應率。

Prasad Adusumilli團隊設計的CAR-T（IcasM28z）靶向一種多數癌細胞表面都會表達的蛋白——間皮素（mesothelin）。這些細胞還添加了Icaspase-9「安全自殺」開關，一旦在患者體內發生意外毒性，這個開關會被啟動從而消滅所有的CAR-T細胞。

在化療預處理後，研究人員將CAR-T細胞注入患者胸膜腔中。38周後，有13名患者的外周血中依然可以檢測到CAR-T細胞，並且它們的存在與血液中間皮素相關肽水平降低50％以及腫瘤消退有關。

除了CAR-T，研究團隊還進行了PD-1的聯合療法，因為臨床前研究顯示，面對實體瘤，CAR-T療法會出現「T細胞疲倦」的現象，而PD-1抗體可以重新激活這些細胞，並在小鼠試驗中顯現出根除腫瘤的效果。

在接受CAR-T和至少三個周期的抗PD-1治療的11名患者中，有8名患者的腫瘤縮小。其中有兩名患者在60周和32周時一直對治療有完全的緩解反應。

重要的是，臨床試驗並沒有出現CAR-T細胞相關毒性高於2級的現象，而且沒有患者發生神經毒性或者細胞因子釋放綜合征（CAR-T細胞療法的常見副作用）。

Prasad Adusumilli表示，這是一項早期臨床試驗，對於CAR-T的長期療效依然尚未確定。但是已有數據依然讓人興奮。而且，聯合療法並沒有讓每個人都受益：21名患者中有12名最終依然出現了癌症發展的情況。

目前，MSK癌症中心已經將靶向間皮素的CAR-T技術授權給一家位於加利福尼亞州南舊金山的生物技術公司Atara Biotherapeutics，用於進一步研究。

靶向HER2陽性腫瘤：有抗癌活性

來自貝勒醫學院的Meenakshi Hegde和Shoba Navai團隊則是測試了靶向HER2的CAR-T療法。結果同樣讓人欣慰。

HER2是一種在許多不同的實體腫瘤類型中發現的蛋白質，最典型的莫過於乳腺癌，HER2陽性的腫瘤轉移的風險相對更高。對於複發性或者難治性肉瘤患者而言，可以選擇的治療手段相當有限。

Meenakshi Hegde團隊之前的研究已經證實，相比於曲妥珠單抗，靶向HER2的CAR-T細胞能夠更好的靶向表達低水平HER2的腫瘤細胞。

在Ⅰ期試驗中，研究團隊共招募了10名患有難治性或轉移性HER2陽性肉瘤患者（其中5例患有骨肉瘤，3例患有橫紋肌肉瘤，1例患有尤文肉瘤和1例滑膜肉瘤），他們接受了多達3次的CAR-T細胞注射。

結果顯示，有8位患者體內的CAR-T細胞在第7天出現中位峰值擴增，並且他們可以在輸注後6周檢測到CAR-T細胞。其中，一位橫紋肌肉瘤患者（已經轉移至骨髓中）在接受CAR-T治療後出現了12個月的緩解期，但是後來依然複發了。同樣，這項研究也沒有出現神經毒性，但是有2名患者出現了細胞因子釋放綜合征（風險大於2級）。

研究人員表示，相比於治療血液癌症的CAR-T細胞，靶向HER2的CAR-T細胞治療能力更為有限。他們需要更多的患者，進行更多的驗證，以確定療效和最佳劑量。

抗癌之路任重道遠

事實上，無論是實體瘤還是血液癌，CAR-T療法都存在挑戰（表格信息參考自The Scientist：CAR-T Cells in Solid Versus Liquid Cancers）

包括GSK、TCR2 Therapeutics和Ziopharm在內的幾家製藥公司都已經轉向CAR-T的「表親」——T細胞受體療法（T cell receptor，TCR），同樣是利用患者自身T細胞治療癌症，但是與CAR-T細胞識別抗原的機制完全不同。

參考《Nature Biotechnology》期刊的上一篇綜述，TCRs利用α和β肽鏈構成的異元二聚體（heterodimer）來識別由主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex，MHC）呈現在細胞表面的多肽片段。CARs則利用能夠與特定抗原結合的抗體片段來識別腫瘤細胞表面的抗原。

考慮到MHC分子能夠呈現從細胞表面和細胞內蛋白中獲得的肽鏈，所以與CARs相比，TCRs理論上能夠靶向更多的抗原。但是，圍繞這兩種抗癌技術在實體瘤中的應用還處於早中期，CAR-T療法還有很多的困難需要克服，例如約30-50%的患者在治療後出現癌症複發，10-20%的患者無法進入緩解期等。

End

參考資料：

1）Early studies hint at some potential for CAR-T therapy in solid tumors

2）Mesothelin-targeted CAR T-cell therapy shows early promise in patients with solid tumors

3）Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy

4）Driving T-cell immunotherapy to solid tumors

5）HER2-targeted CAR T-cell therapy shows promising antitumor activity in patients with sarcoma

本文系生物探索原創，歡迎個人轉發分享。其他任何媒體、網站如需轉載，須在正文前註明來源生物探索。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！