《科學》重磅：癌細胞自作孽了！科學家發現腫瘤內的高鉀環境會壓制T細胞的抗癌能力，但這種T細胞成熟後更能抗癌 | 科學大發現

前幾天，剛報道了幾種癌細胞抑制免疫系統的新玩法，如將自己的抗原轉給T細胞，讓他們自相殘殺；又如釋放「誘餌彈」，干擾PD-L1抗體等。讓人不免感嘆，癌細胞實在太過詭計多端了。

不過，機關算盡太聰明，反誤了卿卿性命，癌細胞也有搬起石頭砸自己腳的一天。

最近，美國國家癌症研究所的科學家發現，腫瘤在其「地盤」（腫瘤微環境）用高濃度的鉀離子壓制T細胞效應能力的同時，卻萬萬沒想到，這種壓制竟然大幅增強了T細胞的幹細胞樣能力（乾性），使它們具有更強的持久力、移植存活率、自我更新能力以及多能性。而這可能幫助科學家解決免疫治療的持久性不足這個令人頭疼的問題。

在腫瘤的「啟示」下，研究人員詳細解析了T細胞乾性產生的機制，並找到了大幅增強T細胞抗腫瘤能力的方法。為提升基於T細胞的癌症免疫治療效果開闢了新的方向，相關論文發表在頂級學術期刊《科學》上[1]。論文的通訊作者是Nicholas P. Restifo教授，第一作者是Suman Kumar Vodnala和 Robert Eil兩位博士。

Restifo教授（為什麼穿著白大褂還要打領帶......）

為了應付免疫系統的捕殺，腫瘤細胞常常選擇團伙作案。而團伙作案的最高境界就是在人體中建立自己的堡壘——實體瘤。在實體瘤中通常是低氧、免疫負調節因子、營養物質匱乏的環境。

此外，由於腫瘤中存在大量的細胞壞死現象，細胞死後，其內液中的鉀離子會在腫瘤中累積，達到很高的濃度。一般細胞外液中鉀離子的濃度為5mM左右，而腫瘤內部鉀離子的濃度平均達到了45mM。由於細胞中很多物質的運輸依賴於內外的離子濃度差，因此，高濃度的鉀離子會對細胞的功能產生嚴重影響[2]。

由於這些免疫抑制因素的存在，使得腫瘤微環境內T細胞功能失調。不過，卻使一小部分T細胞具有了乾性，而這一小部分具有乾性的T細胞，正是免疫治療能起作用的基礎。

正常生理環境和腫瘤微環境中，T細胞的不同分化路徑[1]

之前Restifo教授團隊就曾發現，高濃度鉀離子會抑制T細胞的效應作用[2]。不過，他們還不清楚這種抑制是如何產生的。於是， Restifo團隊繼續探索了高濃度鉀離子對T細胞的作用機制。

他們比較了正常濃度鉀離子（5mM）和高濃度鉀離子（和腫瘤中一致）條件下，T細胞代謝組的差別。發現高濃度鉀離子條件下，T細胞的葡萄糖代謝水平和必需氨基酸含量大幅下降。而這很可能是由於高濃度鉀離子使細胞對營養物質的吸收減少造成的，使細胞處於飢餓狀態，抑制了其合成代謝。

不過，雖然大部分物質的含量都下降了 ，但是研究人員發現T細胞的自噬相關通路卻被激活了。有小夥伴可能還記得，我們曾報道過自噬可以幫助細胞清除垃圾，減少有毒物質的積累，並且可以引起細胞的代謝重編程。

這個現象引起了研究人員的興趣，他們繼續檢測了T細胞代謝途徑的變化，發現在合成代謝中起關鍵作用的乙醯輔酶A有顯著變化，其中細胞核中的乙醯輔酶A水平明顯下降。而細胞核中的乙醯輔酶A可以對組蛋白進行乙醯化修飾，調控很多基因的表達。也就是說，高濃度的鉀離子會改變T細胞很多基因的表達。

DNA與組蛋白是緊密聯繫在一起的[8]

那到底哪些基因的表達會受到影響呢？研究人員對染色體的乙醯化組進行測序，一方面確實發現T細胞的效應通路被抑制了；但是另一方面，他們驚訝地發現，很多與幹細胞樣能力相關的基因位點被激活了！

這發現讓研究人員非常興奮。因為之前發現幹細胞樣能力會使T細胞擁有更強的移植存活率、持久力、自我更新能力和多能性，而且其後代還具有效應T細胞的能力，如具有細胞毒性，能高表達干擾素γ等[3]。也就是說，腫瘤細胞壓制T細胞的同時，卻在無意中促成了免疫治療成功的基礎，真是自作孽，不可活！

並且，之前有多個臨床前和臨床研究證實，這些「幹細胞樣」的特徵非常有利於腫瘤的免疫治療，包括免疫檢查點抑製劑治療和過繼性T細胞治療[4,5]。

過繼性T細胞治療，是指將癌症腫瘤浸潤T細胞分離後，在體外擴大培養，並增強其腫瘤識別和殺傷能力，再輸回病人體內，進行治療，這樣可以大幅提升具有抗腫瘤能力的T細胞的數量[6]。而過繼性T細胞治療成功的基礎，正是幹細胞樣T細胞的存在。

過繼性T細胞治療[9]

既然高濃度鉀離子能增強T細胞的乾性，那麼其也可能用於增強過繼性T細胞治療的效果。

研究人員趕快驗證了這個想法。他們從多種人類腫瘤組織（包括黑色素瘤、結腸癌、肺癌和卵巢癌）中分離出腫瘤浸潤T細胞，分別在高濃度或正常濃度的培養基中進行擴大培養，然後用腫瘤特異抗原進行再刺激，激活其效應功能。最後輸回腫瘤模型小鼠體內，進行過繼性T細胞治療。

實驗結果顯示，經高濃度鉀離子處理過的T細胞的治療效果是最好的，最大程度減少了腫瘤體積，並大幅增加了小鼠的存活率（達到100%）。此外，研究人員還發現處理後的T細胞對腫瘤抗原的響應更強了。

高濃度鉀離子處理後，T細胞抗癌能力明顯變強

在後面的研究中研究人員還發現，補充2-羥基檸檬酸鹽（2-HC）同樣可以減少核內的乙醯輔酶A，增強T細胞幹細胞樣能力，達到和高濃度鉀離子一樣的效果。

此外，他們還繼續探索了高濃度鉀離子增強T細胞幹細胞樣能力的機制。原來在高濃度鉀離子作用下，處於飢餓狀態T細胞的線粒體中的乙醯輔酶A合成酶1（Acss1）的表達被改變，這才引發了代謝重編程，增強了氧化作用和自噬，提高了幹細胞樣能力。也就是說，Acss1通路可能是增強T細胞幹細胞樣能力的潛力靶點。

高濃度鉀離子提升T細胞能力的機制[1]

這個研究提出了一種改善免疫治療的新策略。由於之前過繼性T細胞治療在一些癌症患者中有過成功的案例[7]，因此這個研究可能具有很好的臨床應用潛力。

此外，增強T細胞乾性的方法，可能對於整個基於T細胞的癌症治療方法（如Car-T細胞治療和過繼性T細胞治療等）都具有重要意義。

雖然本研究在實驗中用鉀離子進行治療取得了很好的效果，但是從他們所揭示的機制看，調控T細胞的代謝重新編程，控制細胞的能量攝入或者靶向細胞中的乙醯輔酶A庫，或許更具有普遍意義[7]。

編輯神叨叨

聽說香蕉中的鉀離子每天會釋放出好多反物質，不知道細胞中的鉀離子會不會~

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參考資料：

[1] Suman Kumar Vodnala et al. T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a

common mechanism. Science, 2019,363 eaau0135. DOI: 10.1126/science.aau0135

[2] Eil R L, Vodnala S K, Clever D, et al. Ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits T cell effector function.[J]. Nature, 2016, 537(7621): 539-543.

[3] Gattinoni L, Klebanoff C A, Restifo N P, et al. Paths to stemness: building the ultimate antitumour T cell[J]. Nature Reviews Cancer, 2012, 12(10): 671-684.

[4] Sadefeldman M, Yizhak K, Bjorgaard S L, et al. Defining T Cell States Associated with Response to Checkpoint Immunotherapy in Melanoma.[J]. Cell, 2018, 175(4).

[5] Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, et al. Intratumoral Tcf1+PD-1+CD8+ T Cells with Stem-like Properties Promote Tumor Control in Response to Vaccination and Checkpoint Blockade Immunotherapy[J]. Immunity, 2019, 50(1).

[6] Tran E, Turcotte S, Gros A, et al. Cancer Immunotherapy Based on Mutation-Specific CD4+ T Cells in a Patient with Epithelial Cancer[J]. Science, 2014, 344(6184): 641-645.

[7] http://science.sciencemag.org/content/363/6434/1395.summary

[8] Kim Y Z. Altered Histone Modifications in Gliomas[J]. Brain Tumor Research and Treatment, 2014, 2(1): 7-21.

[9] Perica K, Varela J C, Oelke M, et al. Adoptive T cell immunotherapy for cancer.[J]. Rambam Maimonides Medical Journal, 2015, 6(1).

本文作者 | 低溫藝術家 & Bio Talker

"你有張良計,我有過牆梯"

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