眼唇紅、草莓舌、出疹子、手足腫，這種疾病可能要了娃兒的命

想必，絕大多數兒科醫生在職業生涯中總會遇到一些比較棘手的病例。

這不，華西第二醫院就迎來一位病情特殊的小患者[1]，著實讓幾位兒科醫生捏了把汗。

怪異的心律失常

患者是個1歲的小姑娘，我們且叫她宜然吧。

在被轉診到華西第二醫院前，宜然因為發燒，在當地一家醫院的兒科門診就診。門診醫生診斷她得了扁桃體炎，並採用了對乙醯氨基酚和頭孢克洛治療。

然而這並不見效，宜然連續兩天發燒超過39℃。除此之外，醫生聽診後還發現宜然的心律失常，隨後的心電圖顯示，宜然出現了室性早搏。

她隨即被轉往了華西第二醫院。

剛住院時，宜然的血常規顯示白細胞計數、血紅蛋白和血小板計數增多，炎症標誌物C-反應蛋白（CRP）增加，紅細胞沉降率也增加了。

超聲心動圖顯示宜然的心臟結構、射血分數和短軸縮短率均正常。心電圖顯示怡然患有室性早搏和短暫性室性心動過速。

鑒於宜然的白細胞計數增多、CRP升高，華西第二醫院的醫生初步判斷她是合併感染的心律失常。為了進一步診斷，醫生們又進行了血培養。在血培養結果出來之前，醫生們給宜然採用頭孢哌酮舒巴坦治療。

因為宜然入院後血壓正常，沒有出現其他血液動力學改變的跡象，醫生們暫時沒有給宜然服用心律失常藥物。

然而，在宜然住院的第二天，也就是連續發燒的第4天，她的左肩和左胸廓出現了斑丘疹。一開始醫生以為這是宜然對心電圖監護儀電極片過敏引起的，沒有特別在意。

而此時，她的心律失常還是很嚴重，除了室性早搏外還出現了持續性室性心動過速。所以，醫生們趕緊給她服用了抗心律失常藥物——美西律。

可是又過了一天，也就是宜然連續發燒的第5天，宜然的癥狀惡化了：她的體溫達到了40.5℃，臉上、胸部和四肢都出現了皮疹，而且她的嘴唇有紅斑、草莓舌，雙側結膜充血，手指和腳趾紅腫。

看到這些癥狀，估計有經驗的兒科醫生應該能立刻想到三個字——川崎病！

沒錯，宜然得的確實是川崎病。只不過，像她這樣在急性期出現室性心動過速的川崎病病例還比較罕見。

還好診斷及時，醫生們立即給宜然採用免疫球蛋白加阿司匹林治療，同時也停用了頭孢哌酮舒巴坦。當然，為了治療心律失常，宜然還在服用美西律。

在宜然住院的第4天，她的體溫終於正常了，室性早搏減少了，而且已經觀察不到心動過速了，也沒有出現川崎病最嚴重的併發症——冠狀動脈瘤。

右冠狀動脈瘤血管造影

謝天謝地，在住院的第5天，宜然的白細胞計數和CRP都降低了，也恢復了竇性心律。

隨後，宜然從華西第二醫院轉診到當地的一家醫院，並在那裡進行了相關的治療，超聲心動圖檢查一切正常。之後一年半的隨訪結果顯示，宜然一切正常。

總算是皆大歡喜！

那麼，這個折磨宜然的川崎病到底是什麼呢？

不被認可的疾病

川崎病，是以日本的兒科醫生川崎富作（Tomisaku Kawasaki）命名的，又叫小兒皮膚黏膜淋巴結綜合征，它是兒童後天性心臟病最常見的病因，該病的併發症——冠狀動脈損傷可導致心肌缺血、心肌梗死，甚至引起患兒死亡[2]。

Tomisaku Kawasaki，老爺子已經94歲了

然而川崎病的命名，或者說真正確立它為一種疾病，也是經歷了一番曲折。

早在1961年1月，還只是東京郊區紅十字會醫院一名普通兒科醫生的川崎，迎來了一個特殊的患者——4歲的日本小男孩兒。

小男孩兒在患病後第6天住院，住院時除了發熱還伴有一些相關的皮膚癥狀。這是川崎記錄的第一個川崎病病例[2]。

在此後的行醫過程中，川崎開始留心類似的病例。到1964年，他共收集了22例類似的病例，在日本的一個學術年會上發表了自己的觀點，並建議將這類特殊的疾病命名為「黏膜皮膚眼綜合征（MCOS）」。

人微言輕吧，川崎的這個觀點在當時沒有受到同行的重視，他們認為川崎收集的這些病例，不過是Stevens-Johnson綜合征（一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變）的特殊表現形式。

年輕時的川崎

時間到了1965年，一個被川崎診斷為MCOS的孩子突然死亡。這讓川崎所在紅十字會醫院的醫生滿是疑惑。

為了弄清真相，該院的病理科主任Noboru Tanaka進行了屍檢，發現這名患兒存在冠狀動脈血栓，這才是患兒突然死亡的原因。Tanaka也因此成為了第一個認識到川崎病心臟併發症的病理學家[2]。

然而，這樣的屍檢結果還是沒能讓日本的臨床醫生們信服。相反，MCOS——這個新命名的疾病，給川崎所在的紅十字會醫院帶來了前所未有的壓力，因為絕大多數臨床醫生不相信MCOS的存在。

無奈之下，紅十字會醫院的兒科主任Fumio Kosaki催著川崎趕緊撰寫一篇文章，詳細描述一下他發現的這種特殊疾病，以免再跟那些持懷疑態度的臨床醫生發生口舌之爭。

川崎病的特徵之一：草莓舌

於是，1967年，川崎發表了第一篇關於川崎病的日文論文[3]。在這篇論文中，川崎一絲不苟地描述了50名川崎病患者的癥狀，給出了詳細的診斷標準。

這篇論文的發表，扭轉了日本醫學界的一邊倒的局面。有些醫生也開始收集類似的病例，而且在這個過程中，醫生們發現，心臟併發症確實是川崎病的常見特徵。

再後來，日本開展了全國範圍內的大調查，詳細記錄了10例因川崎病猝死兒童的屍檢結果，充分地證明了冠狀動脈損傷與川崎病之間的聯繫。

70年代初期，美國夏威夷的兒科醫生們也報告了川崎病，這種新興的疾病開始受到世界兒科醫生的重視。1974年，川崎等人撰寫的第一篇英文論文發表在Pediatrics上[4]，正式確定了冠狀動脈損傷與川崎病之間的關係。

川崎病的特徵之一：雙側結膜充血

到80年代時，川崎病不再只是讓日本兒科醫生頭疼的疾病了，因為世界各地都有川崎病的病例報道。

接下來，就讓我們給川崎病作一個簡單的畫像吧。

川崎病的小畫像

川崎病主要在嬰幼兒中發生，80%的患者年齡不足5歲，此外，川崎病也可能發生在青少年群體中[5]。

儘管全世界各大洲、各人種都有川崎病的報道，但不同人群中川崎病的發病率是不一樣的，日本是川崎病發病率最高的國家，5歲以下兒童的發病率為265/10萬[5]。

近些年來，我國的川崎病的發病率也在上升。比如一項基於問卷調查的研究顯示，北京5歲以下兒童川崎病的發病率，從2000年的40.9/10萬增長到了2004年的55.1/10萬[6]；上海的5歲以下兒童川崎病發病率也表現出類似的趨勢，從1998-2002年間的27.3/10萬上升到了2007年的46.3/10萬[7]。

川崎病的特徵之一：皮疹

在北半球，川崎病表現出明顯的季節性，1-3月的發病人數最高，比最低月份的8-10月高約40%[8]。此外，一些研究發現，FCGR2A、ITPKC、BLK、CASP3等基因的多態性與川崎病有關[9]。

根據美國心臟協會發布的川崎病診斷要點[10]，川崎病的典型表現為至少5天持續發熱，同時伴有下列5種癥狀的4種：

1.嘴唇開裂並伴有紅斑，草莓舌，和/或口腔及咽粘膜紅斑；2.雙側結膜充血，無分泌物；3.皮疹——斑丘疹、瀰漫性紅皮病或多形性細胞瘤樣紅疹；4.急性期手足出現紅斑和水腫，和/或亞急性期出現甲周脫皮；5.頸部淋巴結腫大（直徑≥1.5 cm），通常表現為單側。

至少出現以上癥狀的4種，尤其是手足出現潮紅和腫脹時，連續發熱4天即可診斷為川崎病。有經驗的醫生，甚至可以在發熱第3天時診斷川崎病。

確診川崎病之後那肯定就要立即採取治療了。

基於經驗的治療

目前，川崎病還沒有特異療法。治療的主要目的是儘快消除全身性和組織水平的炎症，以防止形成血栓和冠狀動脈瘤。免疫球蛋白加阿司匹林治療更多的是基於經驗。

在川崎發表的第一篇日文論文[3]中，他描述了自己在治療川崎病上的探索，這就包括阿司匹林，但僅採用阿司匹林治療並不能改變疾病臨床病程。

80年代初期，受到靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）成功治療特發性血小板減少性紫癜的啟發，日本的兩名兒科醫生分別採用高劑量IVIG治療急性川崎病，沒想到成功了！其中一人的論文還登上了《柳葉刀》[11]。

後來，美國開展了兩項針對急性川崎病的高劑量IVIG臨床試驗，日本也開展了一些臨床試驗，這些臨床試驗結果都表明，IVIG加阿司匹林治療可以讓冠狀動脈瘤的發生率從20%降低到3%-5%[2]。

基於這些試驗結果，美國兒科學會傳染病委員會支持IVIG作為急性川崎病的推薦療法[2]。

而關於免疫球蛋白髮揮作用的機制，主要有兩種解釋。其一是免疫球蛋白的Fc段可以刺激髓樣樹突狀細胞分泌具有抗炎作用的白介素-10（IL-10）；其二是免疫球蛋白的Fc段可以促使調節性T細胞擴增產生IL-10[5]。

儘管絕大部分川崎病患者對IVIG很敏感，但仍有10%-20%的患者在注射免疫球蛋白後還會再次發熱。對IVIG抵抗的患者發生冠狀動脈瘤的風險極高，需要額外的抗炎治療[5]。

目前的治療選擇有單獨再次輸注免疫球蛋白、IVIG與類固醇或英夫利昔單抗（infliximab）聯合治療。此外，阿那白質素（IL-1受體拮抗劑）、他汀類藥物治療冠狀動脈瘤的川崎病的臨床試驗都在進行中[5]，期待會有好的結果。

之所以川崎病的治療如此艱難，根本原因在於其病因不明。

不確定的病因

目前，主流的觀點是川崎病是由一種感染上呼吸道上皮細胞的病原體引起的，但這種病原體是什麼還不得而知。另一個可能的原因是環境中存在一種可廣泛傳播的抗原，而這種抗原究竟是什麼也無從知曉[5]。

不過呢，關於第二種理論，Why君倒是發現了很有意思的研究，可以拿出來博君一笑。

研究的主要發起人是一個西班牙的氣候研究專家，Xavier Rodó。

長期以來，Rodó致力於研究傳染病的氣候驅動模型，比如霍亂、鼠疫等。藉助這一領域中的經驗，Rodó還把氣候驅動模型運用到了川崎病的研究中，這一研究可就有意思了，一句話表述就是：「大風吹來了川崎病」！

早在2011年，Rodó發現日本、夏威夷和聖地亞哥的川崎病隨著季節的變化，跟來自中亞並穿越北太平洋的大規模氣流有關[12]。

三年之後，Rodó又發表了新的論文[13]，論文的標題就是「來自中國東北地區對流層的風，將川崎病的病原體吹到了日本」！

Rodó發現日本上世紀80年代發生川崎病大爆發時，高空對流層中的念珠菌增多，而這一氣流是從中國東北地區產糧區附近來的！

儘管Rodó的理論也得到了一些人的支持，但這絕不是川崎病病因的主流觀點。有關川崎病的病因學，還需要進一步研究。

川崎病的未來

對於川崎病的未來，美國的一些兒科專家建議[5]，值得兒科醫生們去探索：

1.要利用流行病學的證據去發現川崎病的病因；

2.找到特定的生物標誌物，以此來開發檢測方法以便川崎病的及時診療；

3.研究川崎病的病理，以便用更特異的療法來替代IVIG；

4.開展多中心的臨床研究來測試能夠預防冠狀動脈瘤的療法；

5.解密基因特性對川崎病易感性和預後的影響；

6.建立長期跟蹤隨訪川崎病患者的資料庫；

7.建立標準化的病理方案，以便從川崎病屍檢和心臟移植中獲取更多疾病的信息。

參考資料：

[1] Hu F, Shi X, Li Y, et al. Ventricular arrhythmia as an initial sign in acute Kawasaki disease: A case report[J]. Medicine, 2018, 97(18): e0641.

[2] Burns J C, Kushner H I, Bastian J F, et al. Kawasaki disease: a brief history[J]. Pediatrics, 2000, 106(2): e27-e27.

[3] Kawasaki T. Pediatric acute mucocutaneous lymph node syndrome: clinical observation of 50 cases[J]. Arerugi (Jpn J Allergy), 1967, 16: 178-222.

[4] Kawasaki T, Kosaki F, Okawa S, et al. A new infantile acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome (MLNS) prevailing in Japan[J]. Pediatrics, 1974, 54(3): 271-276.

[5] Newburger J W, Takahashi M, Burns J C. Kawasaki disease[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2016, 67(14): 1738-1749.

[6] Du Z D, Zhao D, Du J, et al. Epidemiologic study on Kawasaki disease in Beijing from 2000 through 2004[J]. The Pediatric infectious disease journal, 2007, 26(5): 449-451.

[7] YU C, Huang M, Chen S, et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Shanghai from 2003 through 2007[J]. Chinese medical journal, 2010, 123(19): 2629-2634.

[8] Burns J C, Herzog L, Fabri O, et al. Seasonality of Kawasaki disease: a global perspective[J]. PloS one, 2013, 8(9): e74529.

[9] Shulman S T, Rowley A H. Kawasaki disease: insights into pathogenesis and approaches to treatment[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2015, 11(8): 475.

[10] McCrindle B W, Rowley A H, Newburger J W, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association[J]. Circulation, 2017, 135(17): e927-e999.

[11] Furusho K, Nakano H, Shinomiya K, et al. High-dose intravenous gammaglobulin for Kawasaki disease[J]. The Lancet, 1984, 324(8411): 1055-1058.

[12] Rodó X, Ballester J, Cayan D, et al. Association of Kawasaki disease with tropospheric wind patterns[J]. Scientific reports, 2011, 1: 152.

[13] Rodó X, Curcoll R, Robinson M, et al. Tropospheric winds from northeastern China carry the etiologic agent of Kawasaki disease from its source to Japan[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(22): 7952-7957.

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