Nature子刊：MLCK1——預防胃腸疾病的新策略

Divertin阻遏MLCK1轉運，圖片來源：參考資料[2]

食物過敏、乳糜瀉、炎症性腸病（IBD）、腹瀉以及其他胃腸道疾病有一些共同之處：與腸粘膜屏障功能損傷有關。

腸粘膜上皮屏障——腸內細胞的重要內層，在攝入營養物的同時必須保證腸道發生炎症時能夠阻止致病微生物的入侵。儘管目前引發胃腸疾病的具體分子機制尚不清楚，但先前的研究發現，一種稱為肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）的酶起著至關重要的作用。然而，MLCK對於腸上皮細胞和其他類細胞中的關鍵功能也是必需的，比如維持腸平滑肌收縮和腸道蠕動等。因此直接抑制MLCK行不通，搞不好它會產生大量的毒性作用和全身副作用。

但是辦法總比困難多，由芝加哥大學/哈佛大學醫學院Jerrold R. Turner教授研究組和蘇州大學劍橋-蘇大基因組資源中心何偉奇教授研究組組成的合作小組宣布他們開發出一種替代方法，相關文章發表在Nature Medicine上。研究人員發現通過特異性針對MLCK1的維持和恢復屏障功能或可預防和治療胃腸疾病。

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0393-7

「這是一種全新的、無毒副作用的恢復腸道屏障功能和治療炎症性腸病的方法。」 本研究的作者、哈佛醫學院的Jerrold Turner說。

其他亞型的MLCK遍佈於腸道內壁、各種上皮細胞和平滑肌，而MLCK1亞型在絨毛狀腸細胞和相應的結腸表面細胞中呈現高表達。為了奠定只針對MLCK1的基礎，Turner和他的團隊解決了該區域區別於其他亞型的晶體結構。然後，他們利用計算機模型篩選了大約140,000個分子，尋找一個可以像鎖上的鑰匙一樣進入這個區域的分子。

最終，研究小組發現了一種適配分子，並將其命名為Divertin。Divertin（因其將MLCK1從調控屏障的細胞內位點轉運而得名）可防止炎症誘導的屏障缺失而不損害上皮細胞和平滑肌中的關鍵MLCK酶功能。在炎症性腸病和腹瀉的小鼠模型中，Divertin糾正了屏障功能障礙並降低了疾病嚴重程度。當預防性給予時，Divertin可預防疾病的發生和進展。這表明Divertin可能是一種新的非免疫抑制手段，可以維持IBD患者病程緩解和預防疾病爆發。

Turner和同事指出，靶向MLCK1防止屏障缺失、恢復正常功能同樣適用於其它因上皮屏障損傷導致的疾病，包括乳糜瀉、過敏性皮炎、肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征、多發性硬化和移植物抗宿主疾病（GVHD）。在最近發表在Journal of Clinical Investigation上的一項研究中，這個研究小組提出了證據，證明MLCK推動了GVHD的進展。GVHD是一種併發症，在移植後，當供體免疫細胞開始攻擊受體的器官時，可能會出現這種併發症。雖然Divertin沒有在GVHD中實驗，但數據表明它可能是一種有效的治療方法。

「我們的研究表明，MLCK1是保持腸道疾病及其他疾病上皮屏障功能的可行靶點，」 Turner說，「這種治療方法可能有助於打破引發眾多慢性疾病的炎症循環。」

End

參考資料：

1） New therapeutic strategy to prevent gastrointestinal disease

2）Intracellular MLCK1 diversion reverses barrier loss to restore mucosal homeostasis

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