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《科學》子刊:T細胞的「死亡之吻」居然是舌吻!MSKCC科學家發現,免疫突觸上形成的凸起對T細胞的殺傷有重要作用丨科學大發現

《科學》子刊:T細胞的「死亡之吻」居然是舌吻!MSKCC科學家發現,免疫突觸上形成的凸起對T細胞的殺傷有重要作用丨科學大發現

說起T細胞,大家應該不會陌生,抗病毒抗腫瘤等等免疫過程中,都少不了T細胞的身影。最近大火的腫瘤免疫治療,無論是PD-(L)1抗體還是CAR-T,基本上都是在T細胞上做文章,準確來說是T細胞中的細胞毒性T細胞(CTL)。

可以說,CTL細胞的「死亡之吻」就是這些叛變細胞的末日。

近日,紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Fella Tamzalit和Morgan Huse等發現,CTL細胞的這一「死亡之吻」竟然是舌吻,它會在與靶細胞的接觸面上伸出很多凸起。甚至不需要穿孔素,單依靠這些凸起,CTL細胞就能在靶細胞上捅出個大窟窿。相關研究發表在Science Immuology上[1]。

《科學》子刊:T細胞的「死亡之吻」居然是舌吻!MSKCC科學家發現,免疫突觸上形成的凸起對T細胞的殺傷有重要作用丨科學大發現

細胞毒性T細胞的職責,就是去殺死那些癌變了,或者被病毒感染而「壞掉」的細胞,就像這樣:

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T細胞(藍)追捕淋巴瘤細胞(綠),而後培養基中的PI與淋巴瘤細胞胞質中的RNA結合發出紅色熒光

當然,這些壞掉的細胞不會自己送上門來,CTL細胞自己也要有強大的運動能力,來巡邏和抓捕這些「罪犯」。

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CTL細胞跟貓一樣,也是流體

一旦CTL細胞通過表面的T細胞受體(TCR)找到了「壞掉」的組織細胞[2],死亡之吻就開始了。

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CTL細胞一口親了上去

首先,CTL細胞的中心體向著靶細胞移動。

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CTL細胞(綠色)和靶細胞(紅色)接觸後,中心體(藍色)向著靶細胞移動

隨後,中心體發出的微管把CTL細胞攜帶的細胞毒性顆粒也拉向了靶細胞[3]。

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紅色的就是細胞毒性顆粒

細胞毒性顆粒中主要有兩種成分——穿孔素和顆粒酶[4],其中穿孔素在靶細胞表面形成孔道,而顆粒酶從中進入並殺死靶細胞。

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穿孔素形成的孔道,感覺有點像導彈發射井,或者福建土樓?

幹掉這個靶細胞後,CTL細胞拔*無情,轉身去尋找下一個目標。

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不過,2013年的一項研究卻顯示,抑制住毒性顆粒向靶細胞的移動,似乎並沒有減弱CTL細胞的殺傷能力[5]。莫非T細胞的殺傷過程中還有別的機制?

此前,Morgan Huse等的研究就發現[6],CTL和靶細胞之間可不是簡單的貼在一起,似乎在急不可耐地要把靶細胞的細胞膜扒開。這不,用來模擬靶細胞的微柱陣列中的微柱,就被CTL細胞扒的東倒西歪的:

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這回,研究人員進一步研究了免疫突觸中的機械力的作用。

其實在微柱陣列上,CTL細胞除了把微柱扒拉的東倒西歪,還向微柱間的空隙伸出了許多凸起:

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CTL細胞向微柱間伸出的凸起,微柱未顯示

在真實的靶細胞上就是這樣:

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而細胞毒性顆粒的釋放,也正發生在這些凸起之間:

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一閃而過的藍色熒光就是細胞毒性顆粒釋放的瞬間

然後,靶細胞上就被開了個窟窿:

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甚至缺乏穿孔素的CTL細胞,單純依靠表面凸起,也能在靶細胞上捅出個窟窿

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之前CTL細胞扒拉靶細胞的細胞膜,莫非是在「叩開牙關」

但要是使用Arp2/3抑製劑CK666抑制微絲的組裝,進而抑制凸起的形成,T細胞對靶細胞的裂解能力卻明顯下降了。

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CK666作用下,T細胞對靶細胞裂解能力明顯下降

其實,T細胞上類似的凸起早就被發現了[7],被認為可能在抗原掃描、信號傳達和細胞運動上有一定的作用。在T細胞傳出血管進入組織時,就是依靠類似的凸起擠開血管上皮細胞,鑽出血管壁的。沒想到T細胞的殺傷過程也是通過這些凸起完成的,真是簡單粗暴。

編輯神叨叨

更多醫學研究動態,盡在瞬息~

參考文獻:

1. Tamzalit F, Wang M S, Jin W, et al. Interfacial actin protrusions mechanically enhance killing by cytotoxic T cells[J]. Science Immunology, 2019, 4(33): eaav5445.

2. Stinchcombe J C, Griffiths G M. Secretory mechanisms in cell-mediated cytotoxicity[J]. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2007, 23: 495-517.

3. Stinchcombe J C, Majorovits E, Bossi G, et al. Centrosome polarization delivers secretory granules to the immunological synapse[J]. Nature, 2006, 443(7110): 462.

4. Thiery J, Lieberman J. Perforin: a key pore-forming protein for immune control of viruses and cancer[M]//MACPF/CDC Proteins-Agents of Defence, Attack and Invasion. Springer, Dordrecht, 2014: 197-220.

5. Bertrand F, Müller S, Roh K H, et al. An initial and rapid step of lytic granule secretion precedes microtubule organizing center polarization at the cytotoxic T lymphocyte/target cell synapse[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(15): 6073-6078.

6. Basu R, Whitlock B M, Husson J, et al. Cytotoxic T cells use mechanical force to potentiate target cell killing[J]. Cell, 2016, 165(1): 100-110.

7. Stinchcombe J C, Bossi G, Booth S, et al. The immunological synapse of CTL contains a secretory domain and membrane bridges[J]. Immunity, 2001, 15(5): 751-761.

8. Carman C V, Sage P T, Sciuto T E, et al. Transcellular diapedesis is initiated by invasive podosomes[J]. Immunity, 2007, 26(6): 784-797.

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本文作者 | 孔劭凡

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