AACR抗癌神葯-PD1新進展

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在治療癌症這種令人聞風喪膽的疾病的長期奮戰歷史中，科學家們研究了多種抗癌武器，在過去的四五年里，有一種新型武器聲名鵲起，甚至被部分人譽為「抗癌神葯」這就是PD-1抑製劑！然而狡猾的癌細胞一直在躲避科學家們研發的武器的攻擊，那麼PD1這種藥物是否即將從抗癌神壇跌落？我們今天就一起來看一下PD-1抑製劑在AACR2019年度會議上的新進展。

Entinostat可能對抗PD-1治療的耐藥性

AACR2019年度會議上公布了ENCORE 601期Ib/II臨床試驗的結果，該實驗採取HDAC（組蛋白去乙醯化酶）抑製劑（entinostat）與抗PD-1抑製劑治療藥物（Keytruda）聯合使用的方法，使得抗PD-1治療黑色素瘤患者的臨床反應取得了新的進展。

醫學博士Sullivan說:「雖然大量患者從檢查點抑製劑的治療中獲益，但許多人仍然對這些療法產生了耐藥性。包括這次試驗在內的許多研究正在努力確定關鍵的免疫治療組合，以克服對檢查點抑製劑免疫治療的耐藥性。」

Entinostat可以通過抑制調節細胞來調節免疫系統，如骨髓來源的抑制細胞和調節T細胞，並通過增加癌細胞上的抗原表達，這兩種機制可能抵消檢查點抑制的耐藥性。對檢查點阻斷免疫治療產生耐藥性的腫瘤，在Keytruda治療中加入entinostat抑制，可能導致免疫系統對腫瘤的重新識別，並下調腫瘤微環境中的免疫抑制因子，從而提高Keytruda治療的療效。

在這項單臂試驗（沒有對照組的試驗）中，患者每周服用5毫克entinostat，同時每三周服用200毫克Keytruda，直到病情進展。

在ENCORE 601試驗中，53例患者中，ORR為19%。中位緩解時間為12.5個月，既往抗PD-1治療的中位緩解時間為4.9個月。值得注意的是，70%的患者曾接受過ipilimumab (CTLA4抑製劑)治療，23%的患者曾接受過BRAF/MEK抑製劑治療。

此項研究結果表明，對於那些在治療過程中從未對PD-1抑製劑產生反應的患者來說，這種組合可能是一種積極的治療方案，下一步的關鍵將是確定一種生物標誌物，以更好地確定哪些患者會對這種治療產生反應。

一分鐘了解惡性黑色素瘤

惡性黑色素瘤(malignant melanoma,MM),是一種高度惡性的黑色素細胞腫瘤，是由遺傳性基因變異和所處環境的風險導致的，最重要的外源性致病因素是暴露在紫外線的照射中。MM多發生於皮膚，約佔全身惡性腫瘤的1%，亦可見於消化道、生殖系統的粘膜，眼球及腦膜的脈絡膜等處。

已確證不同基因改變與黑色素瘤發生相關。例如 CDKN2A 基因種系突變、絲裂原活化蛋白激酶級聯反應通路的突變、BRAF 和 NRAS 突變、KIT 突變、GNAQ 和 GNA11 突變。

惡性黑色素瘤的惡性程度高，易轉移，任何刺激均可促進腫瘤播散，目前最主要治療方法是手術切除，90%~95%的早期患者通過手術能夠得到治癒，對於早期可疑黑色素瘤，切除活檢是首選。但對於中晚期患者，因其惡性程度高，這就需要採取放、化療等治療手段。

一些靶向藥物治療給MM帶來了希望的曙光，但目前仍存在一些問題需要解決：首先，尋找敏感的分子生物標誌物或預後因子來實現黑色素瘤的早期診斷並指導治療。其次，某些靶向藥物後續發生耐葯的機制與解決辦法的研究也將成為熱點。

參考文獻：

https://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1305

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