Nature：中國科學家揭開生命的遺傳補償機制

基因是編碼我們生命的「生產說明書」

當書里的「章節」發生錯誤

是否必然導致疾病的發生？

今天，英國《自然》雜誌刊登了來自浙江大學生命科學學院陳軍教授、動物科學學院彭金榮教授課題組的發現：真核生物普遍存在一種「遺傳補償」機制，當某種基因突變發生時，生命體會啟動一套程序提高其家族基因的工作效率，以彌補基因功能丟失帶來的損失。

這是科學家第一次從分子機制層面解析「遺傳補償」效應，並稱這是一種「奇妙的緩衝」，它在保留基因突變的同時延續了生命，為生命的多樣性提供了遺傳基礎。這一發現解釋了長期以來人們在基因研究中的困惑，並可能為一些遺傳疾病治療打開更為便捷有效的思路。

Nature評審專家說：這是一個具有潛在廣泛意義的非凡故事。它為一個有趣的現象提供了一個機制基礎，該機制讓更加健康與強壯。引入無義突變可能是治療存在補償基因的遺傳病的一種臨床途徑。

讓我們跟隨科學家一起去看看

面對基因的偶發錯誤

生命如何「止損」和「彌補」？

突變的基因，健康的身體

生命的「中心法則」告訴我們：遺傳物質DNA首先轉錄為信使RNA（mRNA），mRNA再翻譯為蛋白質。如果基因是生產說明書，那麼蛋白質就是生產線上的產品，表型則是各種蛋白質執行各種功能後呈現的各種生命特徵，比如身體長短，器官大小、皮膚顏色等。

科學家們常通過研究基因和表型之間對應關係，來探尋生老病死的奧秘。近年來，許多實驗室都發現了一種令人困惑的現象：採用敲低（knockdown）和基因敲除（knockout）兩種方法，產生的表型完全不一樣。基因敲低是定向減少攜帶遺傳信息的信使RNA，以減少蛋白質的合成；而基因敲除則是真正對DNA上特定的基因序列進行操作，讓基因失去功能。

圖：capn3a基因分別為正常、敲低、敲除的情況下，斑馬魚3.5天胚胎肝臟發育情況（深色點為肝臟）

2017年，陳軍、彭金榮實驗室在斑馬魚身上找到一種編碼Capn3a蛋白酶的基因，它對肝臟的大小調節起著關鍵作用。「如果我們用基因敲低的方法減少Capn3a基因的表達的mRNA，斑馬魚的肝臟就比正常斑馬魚小。而我們把這個基因敲除，斑馬魚的肝臟發育反而是完全正常的。」陳軍說，世界斑馬魚研究聯盟的科學家們合作研究得出過數據：斑馬魚80%的基因都存在類似現象，即基因敲除之後，依然健康。

「敲除和敲低產生的表型不一樣，幾乎是我們研究斑馬魚基因功能的一個最大的障礙。」彭金榮說。

不僅是斑馬魚，研究擬南芥、小鼠，甚至人類基因的科學家也都發現了這一奇怪的現象。歐洲、非洲等地的大規模人類基因檢測顯示，許多人身上雖帶有無義突變的基因，依然是健康人。無義突變是最為常見的突變類型之一，它類似基因敲除的操作，在正常的基因組序列中增加或丟失了幾個鹼基。這樣一來，基因的功能會被終止，相關蛋白就「停產」了。

重要的蛋白「減產」會得病並不奇怪，奇怪的是，「停產」後怎麼又健康了呢?

遺傳補償：生命的容錯機制

德國馬普所心肺研究所的Didier Stainier是一位著名的斑馬魚科學家，2015，他在Nature發表文章提出「遺傳補償」概念，嘗試解答這種普遍的困惑：基因丟失可以通過另一種基因來補充，失掉的那個基因的工作，由其他基因來「代勞」。

在Stainier進行的斑馬魚血管生長實驗中，科學家探究了egfl7，一個調節血管長短的基因。當敲低egfl7基因的表達，斑馬魚的血管會多處出現斷點，沒法活到成年；而敲除egfl7基因，斑馬魚仍然能健康發育成年，擁有完好的血管網路。根據Didier Stainier的「遺傳補償」理論，敲除egfl7促進了其他基因的表達，補償了這一損失。

「這種上調是怎麼發生的？具有怎樣特徵的基因才會被上調？是基因、mRNA還是蛋白質層面的事？」馬志鵬被「遺傳補償」現象背後的分子機制吸引住了，剛剛博士畢業的他，開始了一場充滿好奇的探尋。

鑒定，押送與再利用

事實上，我們的基因是一本本總體穩定，局部「動蕩」的說明書，每個細胞的DNA每天會遇到幾乎一萬次損傷威脅，有的來自於細胞分裂發生的錯誤以及正常細胞代謝產生的活性氧；也的有來自於外在因素，比如：紫外及離子輻射，化學誘變劑等。其中一些就會引發基因突變。但「生命是很智能的。它絕不輕易讓突變成為危害。」馬志鵬說。

當無義突變發生時，負責轉錄遺傳信息的mRNA的編碼也錯了。已有的研究顯示，細胞內有一套mRNA質量監控機制，不合格的mRNA產生一個提前終止密碼子(無義突變mRNA)，將終止翻譯過程。「這是一套有利的機制，」陳軍說，如果將此突變的mRNA繼續翻譯出來，細胞將會產生一個比正常有功能蛋白短一些的蛋白，通常這樣短蛋白不僅沒有功能，反而會產生副作用，」

及時「止損」後剩下的問題是，無義突變 mRNA何去何從？之前的研究證明，錯誤的mRNA的將會被細胞內存在的NMD途徑降解。「除了降解，應該還有一個分支去執行遺傳補償的功能。」陳軍說。這裡蘊含著遺傳補償機制的重要秘密。

課題組在接下來的研究中驚喜地發現，以前一個功能不明的Upf3a上游移碼蛋白，正是參與遺傳補償的重要成員。它並不參與降解，有一項更酷的功能，是將一部分無義突變mRNA帶去「認親」，去提高其他家族基因的表達。所謂家族基因，就是基因序列相似，編碼功能相近蛋白質的基因。

圖：無義mRNA與Upf3a/COMPASS複合物共同激活遺傳補償效應

結合前人的研究，科學家們總結出無義突變mRNA介導的降解通路一共有兩條分支：一部分無義突變mRNA被Upf3a蛋白引導到同源家族基因附近，去上調家族基因的活性，去執行「遺傳補償效應」；另一部分則被Upf3b帶去降解。「生命把可利用的信息用到了極致。」陳軍感嘆說。科學家猜測，那段被帶走的核酸序列，有可能是尋找同源家族基因的「模板」。進一步實驗發現，當Upf3a把無義突變mRNA帶到目的地後，可以與一個叫COMPASS的複合體結合，促進家族基因表達。

「無義」並非沒有意義

無義突變，或許因蛋白質的「停產」而得名。「但我們發現，無義突變mRNA並非一無用處，事實上它的轉錄、翻譯、以及它的完整性對於『遺傳補償效應』都是必需的。」彭金榮說。

為了驗證「遺傳補償機制」的分子機制，課題組圍繞兩種基因，構建了六種不同類型的突變體。一個基因是之前提到的Capn3a基因，調節肝臟大小；另一個則是NID1基因，用來指導合成肌底膜蛋白。課題組通過基因敲除構建了NID1基因無義突變體，正如「遺傳補償機制」理論預測的那樣，這個突變引發了NID1其他家族基因的上調，它們平時也是參與合成類似於基底膜的蛋白，但具體的蛋白種類有所差別。

家族基因的及時「補台」，讓斑馬魚寶寶健康地活了下來。當科學家在敲除NID1基因的同時又敲除Upf3a，遺傳補償機制沒有發生，無義突變在成魚後第三天就露出了『原形』，斑馬魚像得了「侏儒症」，身長比正常斑馬魚短三分之一。

生命的「緩衝」，治療的新路

陳軍說，遺傳補償效應是生命的一種奇妙的「緩衝」機制。

「在基因進化的長河中，生命需要有一套機制，來保證突變個體的正常發育。突變保留下來，生命才能進化，而不是一突變就死了，這是生命的包容機制。說不定，將來在某種惡劣的環境下，這種保留下來的基因突變會成為一個進化優勢。」陳軍說，遺傳補償效應的機製為維持生命的多樣性提供了基礎。

遺傳補償效應分子機制的發現，為疾病治療打開了一條全新的思路。我們知道，有一類基因突變被稱為錯義突變，它是指編碼特定氨基酸的基因，突變為編碼其他氨基酸的基因，有些錯義突變會導致嚴重的遺傳疾病。「當我們知道了遺傳補償機制的分子機制，在治療某些遺傳疾病時，我們或許可以在突變的基因上增加或敲掉幾個鹼基，即把錯義突變轉化為無義突變，終止錯誤氨基酸的合成，啟動遺傳補償機制；或者模擬遺傳補償機制，通過轉基因激活家族基因的表達彌補其功能。」這兩個方法，都是要比目前已知的去修正基因要容易得多。

論文的第一作者是生命科學學院博士後馬志鵬（左二）。通訊作者是浙江大學生命科學學院陳軍教授（右一）、動物科學學院彭金榮教授。該研究得到了科技部重大研發計劃和國家自然科學基金等基金的支持。

論文鏈接：

PTC-bearing mRNA elicits a genetic compensation response via Upf3a and COMPASS components

文 | 周煒

圖 | 課題組 盧紹慶 網路

編 | 周煒

來源 | 浙大學術委員會

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