臨床實驗再度失敗，我們對阿爾茲海默症的認知都是錯誤的么？

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谷 君 說

在最近的英國老年痴呆症研究中心大會上，科學家們達成了一致共識：現在應該將阿爾茲海默症和痴呆症分開。阿爾茲海默症的特點是beta-澱粉樣蛋白斑塊和另一種tau蛋白纏結的形成，以及中度的記憶力下降。而痴呆症只是阿爾茲海默症的癥狀。

臨床實驗再度失敗，我們對阿爾茲海默症的認知都是錯誤的么？

文/Sun

20世紀初，Alois Alzheimer最先描述了一名50歲女性出現進展性記憶丟失和精神混亂的癥狀，他在這名病人死後檢測了她的大腦，發現其中充滿了異常的蛋白塊，也就是斑塊。

一個世紀以後，我們知道了這些斑塊中充滿一種叫做beta-澱粉樣蛋白的蛋白質，這是這種以Alzheimer的名字命名的疾病的特點。儘管研究人員已經發現了這種疾病的其他特點，目前的主流理論仍然認為beta-澱粉樣蛋白是這種無法治癒的疾病的主要誘因。

β-澱粉樣蛋白假說有多個版本，但是通常大家認為beta-澱粉樣蛋白先在大腦中富集，然後團聚在一起形成斑塊。在這個過程中，大腦中的神經細胞受到損傷，從而導致了記憶缺失和阿爾茲海默症的其他癥狀。因此治療這種疾病的方法似乎應該非常簡單：阻止斑塊形成就可以治療這種疾病。

但是很不幸的是，經過了數十年的研究、投入上億的經費並經歷許多失敗的臨床試驗之後，科學家們發現這種方法似乎並不奏效。最近的失敗的通過破壞斑塊來治療疾病的臨床實驗是使用可以粘附並破壞beta-澱粉樣蛋白的aducanumab（一種抗體）來治療阿爾茲海默症的臨床實驗。最初的數據顯示這種療法確實可以清除大腦中的beta-澱粉樣蛋白，但是最近負責該藥物臨床試驗的公司Biogen和Eisai提前終止了正在進行的涉及上千人的臨床試驗，他們表示這項實驗完成後不可能達到他們的主要終點。

這導致了人們再次產生疑問：我們是不是應該放棄關於阿爾茲海默症的β-澱粉樣蛋白假說？

事實上，目前很少有神經科學家仍然認為beta-澱粉樣斑塊本身會導致阿爾茨海默氏症的癥狀。在模擬人類阿爾茲海默症的小鼠模型上進行的研究已經顯示記憶丟失實際上在大腦形成斑塊之前就已經開始發生；其他研究表明beta-澱粉樣蛋白的低聚物（小聚集體）才是真正對神經細胞有毒的物質；甚至有人認為斑塊的形成是大腦將所有這些危險的低聚物聚集到一個安全的地方的一種方式。

如果沒有來自aducanumab試驗的全部信息，研究人員很難判斷，但是也許參與實驗的病人的疾病已經進展到藥物無效的地步了。也許小的beta-澱粉樣蛋白聚集體已經產生了傷害，甚至在參與者被招募到試驗之前疾病就已經進展。

阿爾茲海默症和老年痴呆

在最近的英國老年痴呆症研究中心大會上，科學家們達成了一致共識：現在應該將阿爾茲海默症和痴呆症分開。阿爾茲海默症的特點是beta-澱粉樣蛋白斑塊和另一種tau蛋白纏結的形成，以及中度的記憶力下降。而痴呆症只是阿爾茲海默症的癥狀。大腦成像的研究進展使得醫生可以在疾病發生之前很多年（痴呆發生前25年）就檢測到阿爾茲海默症的這些癥狀。

一個驚人的被低估的事實是痴呆症的發生並不是必然的，並不是所有表現出阿爾茲海默症臨床癥狀的患者都會在其一生中發展成痴呆症。我們才剛剛開始研究一些阿爾茲海默症患者沒患上痴呆的原因。年齡是這種疾病進展的最大風險因素;當beta-澱粉樣蛋白開始在大腦中形成時，你越年輕，就越有可能患上痴呆症。飲食、教育和頭部受傷也可能在這一過程中發揮作用，但我們不知道這些因素的作用大小。

另一個我們才剛剛開始了解的主要因素是遺傳學。我們基因的微小變化似乎不僅會影響大腦中beta-澱粉樣蛋白的積累，還會影響這種積累是否會導致痴呆癥狀。然而，找到這些所謂的「風險基因」的過程很緩慢，研究的進展主要來自「大數據」研究，這些研究追蹤了數萬人基因組中20億個DNA鹼基的微小變化，試圖找出這些變化與阿爾茲海默症發病率之間的聯繫。人類基因組中大約有30個區域與患阿爾茲海默痴呆症的風險有關，不過肯定還有更多的區域有待進一步發現。

Aducanumab：正確的療法，但錯誤的時間！

就像許多其他人類疾病的治療一樣，可能只有在疾病引起不可逆轉的變化之前及時給予aducanumab等治療才可能有效。更深入地理解阿爾茲海默症背後的環境和遺傳因素，再加上越來越敏感的大腦成像技術，將幫助醫生在甚至是輕微的記憶喪失發生之前，更早地識別出警告信號。

雖然在癥狀出現之前篩查和診斷一種尚未治癒的疾病引發了許多倫理困境，但它可能為重新測試β-澱粉樣蛋白藥物(如aducanumab)提供了一個新的機會。最終，我們需要把研究重點放在了解這種疾病的早期階段，這樣我們就可以在痴呆症發作之前預防老年痴呆症。

參考資料：

[1] Alzheimer』s disease: have we got the cause all wrong?

[2] Hanns Hippius and Gabriele Neund?rfer. The discovery of Alzheimer"s disease. Dialogues Clin Neurosci. 2003 Mar; 5(1): 101–108.

[3] BIOGEN AND EISAI TO DISCONTINUE PHASE 3 ENGAGE AND EMERGE TRIALS OF ADUCANUMAB IN ALZHEIMER』S DISEASE

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