阻斷蛋白質的活性可以恢復老鼠的認知能力
老鼠。（股票圖像）
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通過用抗體阻斷蛋白質的活性，斯坦福大學醫學院的研究人員能夠改善衰老小鼠的認知行為。
描述發現的論文將在公布四月在線3 性質。Tony Wyss-Coray，博士，神經學和神經科學教授，是資深作者。主要作者是MD-PhD學生John Pluvinage。
Wyss-Coray多年來一直在研究導致大腦因年齡增長而失去敏銳度的問題。他研究的一個焦點是一類稱為小膠質細胞的腦細胞，它既可作為大腦的免疫細胞，也可作為其垃圾工作人員。小膠質細胞在保持大腦健康方面所做的許多不同的事情包括消除在正常代謝活動過程中累積的細胞碎片和蛋白質沉積物。
平均而言，小膠質細胞的垃圾收集性能在衰老的大腦中減少。為什麼會發生這種情況，以及故障垃圾服務實際造成與年齡相關的認知損失的程度尚不清楚。但是，這種或者另一種方式，小膠質細胞不良性能在神經退行性疾病中發揮作用是一個不錯的選擇，Wyss-Coray說，DH陳教授II和退伍軍人事務帕洛阿爾托醫療保健系統的高級研究職業科學家。
「許多基因的高風險變種最近都與阿爾茨海默病有關，我們知道它只在小膠質細胞中活躍於大腦，」他說。「小膠質細胞基因的激活模式在阿爾茨海默病患者和其他神經退行性疾病（包括帕金森病和肌萎縮側索硬化症）中都是異常的。
「我們認為我們可能已經找到了一種方法，讓這些細胞重新回到正軌，讓它們像我們年輕時一樣工作。」
小膠質細胞和體內其他免疫細胞類型所採用的攝取 - 消化程序稱為吞噬作用。該研究使用實驗室技術鑒定小鼠基因，其活性損害或增強小膠質細胞吞噬作用，其活性水平隨年齡增長或顯著增加或減少。
阻斷基因的功能
研究人員挑選了大約3,000種編碼蛋白質的基因，他們認為這些蛋白質可能是藥物靶向的，或者已經成為藥物開發的焦點。他們一次一個地阻止了每個基因編碼蛋白質的能力。目的是了解每次封鎖如何影響小鼠培養小膠質細胞攝取小顆粒熒游標記乳膠的能力。（較小的小膠質細胞發光，垃圾食用者越好。）
「這就像檢查垃圾運輸公司的書籍一樣，」Wyss-Coray說。「我們想知道：這是垃圾車的故障車輪嗎？生鏽的容器？意外的垃圾溢出？懶惰或訓練不足的員工？還是街道狀況不佳？」
在一項平行實驗中，研究人員確定這些大約3,000個基因中的哪一個在年輕小鼠海馬小膠質細胞中比老鼠更具活性或更低活性。（海馬是一種大腦結構，大腦兩側各一個，對學習和記憶至關重要。）
令人驚訝的是，當科學家比較兩個實驗的結果時，他們發現只有一個基因影響了小膠質細胞的吞噬作用，並且其在小膠質細胞中的活性隨著年齡的增長而顯著增加。較老的小膠質細胞產生了更多的這種基因拷貝 - 代表了該基因是藍圖的蛋白質上調產生 - 比年輕的那樣，並且它的功能大大改善了小膠質細胞的吞噬作用。
「現在我們有一個試探性的懷疑，一個從未涉及小膠質垃圾清除的基因，」Wyss-Coray說。因此，他們專註於這個名為CD22的基因，這種基因在小鼠和人類身上都有發現。
在後續實驗中，CD22蛋白在老年小鼠小膠質細胞表面上的發生率是年輕小鼠小膠質細胞的3倍，證實了基因活性的發現。這些蛋白質可被抗體阻斷，這些分子與特定蛋白質結合併可在實驗室中產生。抗體體積龐大，不易穿透細胞，但它們非常適合靶向細胞表面蛋白。
注射抗體
Wyss-Coray的團隊將CD22蛋白的抗體注射到小鼠大腦一側的海馬體內。他們還注射了類似的抗體，這些抗體不能與CD22結合到另一側的海馬體中。
與抗體一起，科學家們給予了熒游標記的髓鞘。這種物質覆蓋了許多神經細胞，為此提供絕緣。但是，髓鞘碎片在衰老的大腦中積聚，並且已被證明壓倒了小膠質細胞清除它的能力。
Wyss-Coray及其同事發現，48小時後，他們注射到小鼠海馬體中的髓鞘位在他們施用CD22阻斷抗體而不是「假」抗體的一側遠沒那麼普遍。
「小膠質細胞是小鼠大腦中唯一真正表達CD22蛋白的細胞，所以這種差異可能是由於CD22阻斷抗體對小膠質細胞的影響，」Pluvinage說。
研究人員進行了類似的實驗，取代了一種叫做β-澱粉樣蛋白的蛋白質，這種蛋白質在大腦中的積聚是阿爾茨海默病的標誌，而α-突觸核蛋白是另一種與帕金森病相似的蛋白質。在這兩種情況下，暴露於CD22阻斷抗體的小膠質細胞在攝取神經變性相關物質方面勝過大腦另一側的同伴。
然後，研究人員將暴露時間從48小時延長到整整一個月。他們重新配置了他們的注射技術，在此期間在大腦兩側提供連續的CD22阻斷抗體輸注。除了與早期研究結果一致的大量研究結果外，Wyss-Coray的研究小組觀察到接受這些輸注的老鼠在兩種不同的學習和記憶測試中表現優於同齡的對照小鼠，這些測試通常用於評估小鼠的認知能力。
「小鼠變聰明了，」Wyss-Coray說。「阻斷他們的小膠質細胞上的CD22使他們的認知功能恢復到年輕小鼠的水平.CD22是我們認為可用於治療神經退行性疾病的新靶點。」
（來源：斯坦福醫學）
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