艾滋病治療的變遷，從1、2、3到 3、2、1……（上）

上學的時候，老師就教我們，讀書，要先把書讀厚，再把書讀薄。意思是，剛開始學習的時候要先努力先把每一個知識點充實完善、舉一反三，看的參考書越多，做的筆記越多，書也自然越讀越厚，到後面，知識點瞭然於胸，並且撥雲見霧取其精髓，形成了自己的知識體系和網路，書讀薄了，但也讀精了。

這種由簡入繁，再由繁入簡的事物認知過程，在艾滋病的抗病毒治療上，也是如此。我們都知道，用於治療艾滋病的雞尾酒療法要求至少聯合三到四種藥物，這樣才能成功抑制患者體內的病毒。但在一開始沒有什麼藥物選擇的時候，艾滋的治療也經歷過單葯以及兩葯的摸索時期。

反觀當下，關於艾滋簡化治療的呼聲越來越大。隨著新型抗艾藥物的不斷湧現，更長的半衰期、更高的耐葯屏障、更好的藥物安全性使得減少患者的藥物負擔變為可能。2017年，由多替拉韋聯合利匹韋林構成的雙葯合劑——Juluca也成功上市，Juluca可不需要聯用其他藥物，就能夠長久而穩定的發揮抗病毒療效。艾滋治療方案中藥物的增添和簡化，體現的是人們對於艾滋病和HIV認識的不斷加深。我們也有理由相信，不遠的將來感染者無需服用藥物就可控制病情，從而達到功能性治癒的終極目標。

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1987年，第一個艾滋藥物齊多夫定（zidovudine，AZT）被FDA批准上市，用於艾滋病的抗病毒治療。其實，齊多夫定早在20世紀60年代就已經被發明了，科學家發明AZT的本意是為了治療癌症，但AZT未能如願發揮抗腫瘤效果，失敗品也就只能被一直束之高閣，直到20多年後艾滋病爆發。由於都是通過抑制核酸複製來達到抗腫瘤或者抗病毒的目的，AZT理論上可以治療艾滋。1986年，Fischl 和同事進行了一項納有282人的多中心雙盲安慰劑對照的臨床研究，這項研究里，晚期艾滋患者隨機接受AZT（145例）或者安慰劑治療（137例），研究期間，安慰劑組19人最終死於卡肺、隱球菌感染、弓形蟲病等各種機會性感染和腫瘤，而AZT組僅1人死亡，統計分析顯示，24周時，AZT組患者的生存率是98%，而安慰劑對照組只有78%。結論很明確，AZT可以顯著降低艾滋晚期患者的死亡率和機會性感染髮生風險。由於治療效果顯著，研究提前終止，該研究成果也直接促使AZT獲批上市。

齊多夫定的療效是顯著的，但控制艾滋的代價也很大。單葯治療所用的齊多夫定劑量很大，患者需要每四小時服藥一次，每次250mg，共計1500mg每天（現在的治療方案中，齊多夫定是一天兩次，每次300mg）。這會引起的嚴重貧血、粒細胞減少、乳酸酸中毒等不良反應，很多患者難以承受，甚至死於這些嚴重的毒副作用。而且，HIV也沒有那麼好對付，齊多夫定單葯無法完全抑制病毒複製，時間長了，病毒就會產生耐藥性。

HIV為什麼會產生耐葯呢？

在未經治療的HIV感染者體內，每毫升血液里可有上萬甚至數十萬拷貝的病毒，這些病毒每天可以複製出上百億個後代。由於HIV的複製並不精確，它很容易出錯，病毒每複製一次，就可能會產生1-10個變異，每天產生的上百億病毒顆粒中，很可能存在攜帶有耐葯突變的病毒株。患者一旦開始服藥，沒有攜帶有耐葯突變的野生病毒會被打壓下去，而攜帶有耐葯突變的病毒則能夠逐漸崛起，成為新的優勢病毒株。一旦耐葯病毒成為新的主宰，患者原先服用的藥物也就不再有效了。

1989年Larder等人就發現，在服用單葯齊多夫定超過6個月的患者體內，可以分離得到對齊多夫定不同程度耐葯的病毒，且隨著服藥時間越長，分離出病毒的耐葯程度越高。人們意識到，單用AZT一個藥物就想控制艾滋，顯然是不足夠的。

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意識到AZT的不足，科學家們研發新葯的步伐也在加快。1991年，第二個核苷類逆轉錄酶抑製劑——去羥肌苷（didanosine，ddI），作為AZT治療失敗後的替代選擇，被FDA批准上市。緊接著，1992年——扎西他濱（zalcitabine，ddC），1994年——司他夫定（stavudine，d4T）陸續問世。這些藥物和齊多夫定一樣，都屬於核苷類逆轉錄酶抑製劑，不過，病毒耐葯位點不完全一樣，病毒如果對齊多夫定耐葯，去羥肌苷或者司他夫定還能用，但同樣的，因為藥物毒性和耐葯等問題，單葯治療無法持久。

那麼聯用兩葯會不會好點呢？

Hammer等人就此進行了分析。研究者將2467名研究對象分為四組：單用AZT、單用ddI、AZT ddI、AZT ddC，以CD4計數下降50%、進展到艾滋病期或者死亡作為終點事件，發現AZT ddI的治療效果最佳，HIV感染者發生終點事件的風險比其他組都要小，當然也高於單用AZT治療的HIV感染者。不過，從患者CD4計數的變化情況來看，無論是單葯還是兩藥方案，就算治療開始一段時間內CD4水平有所回升，最終都會隨著治療時間的延長而不斷下降，只不過，CD4下降的速度在聯用兩葯治療時要緩慢些。

1995年，另一個重量級抗艾滋藥物，拉米夫定（lamivudine，3TC）問世。拉米夫定也是核苷類逆轉錄酶抑製劑，但毒性相對於ddI、d4T、AZT而言，要小很多。Katlama等人進一步研究了齊多夫定 拉米夫定雙葯組合相對於單用齊多夫定的療效。研究結果顯示，24周時，使用雙藥方案的感染者，其CD4上升、病毒水平下降的情況都要優於齊多夫定單葯治療，而且這一優勢可一直維持到48周。不過，即使是雙藥方案也不能夠充分且持續的抑制患者體內的病毒複製，治療初期患者體內病毒被快速壓制，但隨著治療進行，病毒逐漸反彈。後續研究也證明，病毒反彈的原因是因為產生了耐葯突變。

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與此同時，其他類別的抗逆轉錄病毒藥物也接連問世。1995年，第一個蛋白酶抑製劑——沙奎那韋問世。1996年，除了兩個新型蛋白酶抑製劑——茚地那韋（indinavir，IDV）、利托那韋（ritonavir）上市外，第一個非核苷類逆轉錄酶抑製劑——奈韋拉平（nevirapine，NVP）也被批准上市。

前期研究表明，茚地那韋等蛋白酶抑製劑相較於核苷類藥物，其抗病毒效果更強，毒性更小，也更不容易耐葯。既然兩個核苷類藥物聯用尚不能控制病毒複製，那麼加上蛋白酶抑製劑效果如何呢？

1995年4月到12月，Gulick等人完成了一項納入97人的臨床研究。研究者被分為三組，AZT 3TC兩葯組（33）、IDV單葯組（31）以及AZT 3TC IDV三葯組（33人）。隨訪24周時的研究結果顯示，三葯組中患者有90%病毒水平都低於500copies/ml，相比之下，IDV單葯組該比例為43%，而兩葯組沒有1人病毒水平低於500copies/ml。相應的，CD4水平的增長也在三葯中最為顯著。即使隨訪到52周，三葯組中超過80%的患者依然能夠保持病毒水平低於500copies/ml。

至於耐藥性，治療24周時，雙葯組中84%患者可檢測到針對拉米夫定的耐葯突變，IDV組中53%可檢測到針對IDV的耐葯突變，而三葯組中大多數患者由於病毒水平太低，無法成功擴增，所以檢測不到耐葯突變。該研究提示，三葯聯合抗病毒治療方案可以成功抑制患者體內的病毒複製，而只要病毒複製維持在一個很低的水平，耐葯就不一定會發生，治療也就持續有效。

類似於AZT 3TC IDV的組合，由1個蛋白酶抑製劑 2個核苷類逆轉錄酶抑製劑構成的治療方案，因其快速且長期持續抑制病毒的能力，被稱之為「高效抗逆轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）」，也被形象地表述為「雞尾酒療法」。隨著更多新類別抗艾藥物的問世，HAART已經不局限於最初的組合，但總體上可以概括為2個核苷類逆轉錄酶抑製劑構成的骨架，加一個關鍵核心藥物，這第三種核心藥物可以是蛋白酶抑製劑（比如克力芝、茚地那韋），可以是非核苷類逆轉錄酶抑製劑（比如依非韋倫、奈韋拉平），也可以是後面出現的整合酶抑製劑（多替拉韋、拉替拉韋）。

HAART的出現徹底改變了艾滋病的治療現狀，將原先的「世紀絕症」變成了一個可以長期控制的慢性病。但是HAART並不是抗病毒治療的終點，服用藥物越多，意味著更高的治療費用、更多的不良反應和藥物相互作用。在抗擊艾滋的這場戰役中，醫生科學家是戰士，抗病毒藥物是我們的武器和子彈，面對強大的敵人，如果我們只有小米加步槍、手雷這些低等級武器，那聯用所有武器一起發動攻擊就是必須的。但如果我們發明了核彈級別的武器，那可能只需一發，就足以徹底擊退艾滋病魔。

所幸的是，我們的武器研發之路已經取得了長足進展，越來越多的簡化治療方案已陸續實現。人類的抗艾之路，從無到有，從單葯發展到多葯聯合，現在也是該化繁為簡的時候了。

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這是「優艾（youaihiv）」的第91篇原創文章，感謝關注，歡迎分享，

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願更多人能夠了解HIV/AIDS，願不再有歧視。

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