《自然》：愛舔油的癌細胞！科學家首次發現，癌細胞竟利用皮脂脂肪酸為原料合成細胞膜，完成增殖生長大業丨科學大發現

炎炎夏日馬上就要來了。

讓各位操心的不僅有腰上的小肥肉，還有那一曬就往外冒油、讓人討厭的油性皮膚。

皮脂腺生產的油脂，雖然讓人討厭，但奇點糕萬萬沒想到，癌細胞卻很喜歡這種生產油脂的方式。

近日，比利時Sarah-Maria Fendt博士團隊的研究，讓奇點糕大跌眼鏡。

他們發現，為了滿足分裂增殖，生產後代的需求，肝癌和肺癌的癌細胞居然向皮脂腺「取經」，掌握了皮脂腺合成脂肪的方式[1]。即使用現存的抑制脂代謝的藥物，也拿肝癌和肺癌癌細胞沒有辦法。只有同時抑制癌細胞利用皮脂腺細胞的方式合成脂肪，才能置癌細胞於死地。

Fendt博士團隊這項研究成果刊登在頂級期刊《自然》上，他們的這一發現有望促進抑制脂肪酸合成途徑的抗癌藥，從實驗室走向臨床應用。

Sarah-Maria Fendt博士（右）

客觀地講，為了生存癌細胞其實也挺不容易的。

兩年前，奇點糕曾經報道過，哈佛大學醫學院和麻省理工學院的科學家發現，為了生長，腫瘤連自己的代謝廢物都不會放過，癌細胞會直接將氨轉化為氨基酸，繼續幫助腫瘤生長和增殖[2]。

對於癌細胞而言，稀缺的不僅僅是氨基酸，脂肪酸也同樣稀缺。

不過，腫瘤能從人體中攫取的脂肪酸很少，因此，很多腫瘤細胞都需要親自合成不飽和脂肪酸的[1]。

而在成年人中，除了少數組織外，大部分細胞主要是從血液中直接獲取脂肪酸，這些細胞的脂肪酸的合成能力都大大減弱了[2]。正常細胞與癌細胞在脂肪酸合成能力上的這種差異，給了科學家對付腫瘤的機會。

細胞膜結構

不飽和脂肪酸的合成需要一種叫SCD的酶，並且之前就有研究發現，SCD基因在前列腺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌等中有過量表達[3]。因此，很多研究者將SCD酶作為抑制癌細胞的潛在靶標。

以往的研究發現，這個SCD水平的異常升高，還與人體肥胖、2型糖尿病等代謝疾病有關。還有公司還開發出了通過抑制SCD來減肥的藥物——3j，在小鼠中已取得了不錯的減肥和降糖效果[4]。

作為SCD抑製劑，減肥藥3j也擁有抗癌的潛力。

肥胖與多種癌症相關

不過，當Fendt教授團隊用3j處理不同癌細胞時，卻發現有些癌細胞（前列腺癌、乳腺癌細胞）確實被抑制了。而肺癌、肝癌細胞卻安然無恙，不懼怕這條不飽和脂肪酸合成途徑被阻斷。

這讓科學家困惑不已。到底問題出在哪裡？一個可能的原因是，這些癌細胞還有其他合成不飽和脂肪酸的途徑。

對此，科研人員對肺癌和肝癌細胞的代謝組進行了分析。

他們發現，在SCD被抑制的肝癌細胞和肺癌細胞中，大量出現了一種不常見的不飽和脂肪酸——Sapienate。Sapienate是人類皮脂中的主要成分，由皮脂腺細胞分泌[5]。奇點糕沒查到它的正式中文名，考慮到它有一個sapiens（智人）的詞根，並且這個智人酸是人類獨有的，我們暫且叫它智人酸吧！

人類皮脂腺（Sebaceous Gland，黃色部分）

當SCD被抑制後，這個癌細胞能利用智人酸繼續合成不飽和脂肪酸，進而合成細胞膜。

而當將癌細胞中用來合成智人酸的FADS2基因敲除後，癌細胞細胞膜上脂質的組成便發生了重大變化。敲除SCD也一樣，會明顯改變細胞膜的脂質組成。

而且，在癌細胞中敲除 SCD，FADS2便增多；敲除FADS2，SCD又會增多。這兩個酶，只要有一個在線，就能維持癌細胞不飽和脂肪酸的供應，維護細胞膜的穩定。

那將這兩個酶同時敲除，癌細胞會如何反應呢？

研究人員將人類肝癌組織的移植到小鼠體內，同時抑制FADS2和SCD這兩個酶，發現腫瘤組織大量萎縮了。兩條不飽和脂肪酸途徑都截斷後，癌細胞終於無計可施了。

抑制兩條不飽和脂肪酸合成途徑後，腫瘤組織縮小的幅度最大

當然，還有一個問題存在，那就是如果在抑制人體中智人酸的合成，會不會出現副作用。

對此，研究人員檢測了正常組織和癌症組織中智人酸的含量。發現人體肝癌和肺癌組織中，智人脂肪酸的含量遠高於正常組織。這在理論上保證了這個靶點的安全性，當然，真正的影響還需要進一步的實驗驗證。

而腫瘤細胞的這條不飽和脂肪酸的秘密合成途徑被發現，加深了人們對腫瘤代謝可塑性的認識，將有助於從代謝角度解決癌症問題。

隨著研究的深入，我們可能會發現更多腫瘤相關的代謝途徑。到時候，在治療肥胖或其他代謝疾病時，還能防（治）癌，豈不美哉？

鑒於Fendt教授團隊這一發現的重要性，《自然》雜誌在文章發現的同時，配發了德國維爾茨堡大學Marteinn Thor Snaebjornsson和Almut Schulze兩位科學家的評論性文章[7]。

他們在評論文章中指出，脂肪酸的合成是癌細胞與正常細胞之間的差異之一。針對脂肪酸合成途徑開發抗癌藥物，是目前科學研究的一個熱門方向。

目前已經有很多此類藥物在研發中，也有不少在小鼠身上表現出較好的抗癌效果。不過，在人體臨床試驗中，此類藥物卻頻繁碰壁。Fendt教授團隊的研究有可能為此類藥物的研發和使用，指明了前進的方向。

編輯神叨叨

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參考資料：

[1]Vriens K, Christen S, Parik S, et al. Evidence for an alternative fatty acid desaturation pathway increasing cancer plasticity[J]. Nature, 2019. DOI：10.1038/s41586-019-0904-1

[2].Spinelli J B, Yoon H, Ringel A, et al. Metabolic recycling of ammonia via glutamate dehydrogenase supports breast cancer biomass[J]. Science, 2017, 358(6365): 941-946. DOI：10.1126/science.aam9305

[3]Rohrig F, Schulze A. The multifaceted roles of fatty acid synthesis in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2016, 16(11): 732-749. DOI：10.1038/nrc.2016.89

[4]Peck B, Schulze A. Lipid desaturation – the next step in targeting lipogenesis in cancer?[J]. FEBS Journal, 2016, 283(15): 2767-2778. DOI：10.1111/febs.13681

[5]Ramtohul Y K, Black C, Chan C, et al. SAR and optimization of thiazole analogs as potent stearoyl-CoA desaturase inhibitors.[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(5): 1593-1597. DOI：10.1016/j.bmcl.2010.01.083

[6]Ge L, Gordon J S, Hsuan C, et al. Identification of the Δ-6 Desaturase of Human Sebaceous Glands: Expression and Enzyme Activity[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2003, 120(5): 707-714 DOI：10.1046/j.1523-1747.2003.12123.x

[7].Snaebjornsson M T, Schulze A. Tumours use a metabolic twist to make lipids[J]. Nature, 2019. DOI：10.1038/d41586-019-00352-1

本文作者 | 低溫藝術家 & BioTalker

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