另闢蹊徑！CD4＋T細胞譜寫腫瘤免疫新篇章！

作者：Ruthy

導語

2010年以來，腫瘤免疫治療發展迅速，以免疫檢查點抑製劑為主的療法已被證實可產生顯著的抗原特異性免疫反應，決定該療法成敗的關鍵之一是提高T細胞的初始激活水平。目前治療靶點的研究主要集中於CD8 T細胞，而CD4 T細胞在腫瘤免疫中扮演的角色逐漸受到重視，但其激活機制尚未得到準確詮釋。

近日，加州大學的研究人員完整描述了腫瘤免疫中CD4 T細胞激活的過程，揭示了決定CD4 T細胞激活水平的關鍵——腫瘤微環境中的cDC2亞群，為提高CD4 T細胞的抗腫瘤免疫功能提供了寶貴意見。

CD4 T細胞——

腫瘤免疫不可或缺的重要角色

CD4 T細胞是人體免疫系統中的一種重要免疫細胞，CD4 主要表達於輔助T（Th）細胞，可與MHCⅡ類分子的非多肽區結合，參與T細胞抗原受體（TCR）識別抗原的信號轉導。研究發現，在腫瘤免疫中，CD4 T細胞啟動後可以通過多種機制激活CD8 T細胞，使其分化為細胞毒性T淋巴細胞（CTL），同時維持並加強CTL的抗腫瘤反應。另一方面，即使在沒有CD8 T細胞的情況下，CD4 T細胞同樣可以以IFN-γ機制直接殺死腫瘤細胞，這就說明CD4 T細胞是腫瘤免疫不可或缺的重要角色。因此，其有效激活也成為了腫瘤免疫治療的必須關注的重點之一。

cDC2——

CD4 T細胞有效激活的關鍵

說到CD4 T細胞的激活，就必須提及機體功能最強的專職抗原遞呈細胞——樹突狀細胞（DC），其能高效地攝取、加工處理和遞呈抗原，未成熟DC具有較強的遷移能力，成熟DC能有效激活初始T細胞，其處於啟動、調控、並維持免疫應答的中心環節。對不同組織來源DC的深入研究指出經典DC（cDC）的主要作用是誘導針對入侵抗原的特異性免疫應答並維持自身耐受，可通過分泌細胞因子與共刺激分子共同激活初始T細胞。我們知道，cDC有cDC1和cDC2兩個亞群，這二者誰是CD4 T細胞有效激活的決定者呢？

研究人員對接種B16腫瘤的小鼠淋巴結中的髓系細胞進行了單細胞測序，發現遷移性cDC2亞群可以根據CD301b分子的有無分為兩個不同亞群。後續增殖實驗則證實了CD301b /- cDC2亞群引發了初始CD4 T細胞的增殖。也就是說，cDC2是CD4 T細胞有效激活的關鍵。那是否意味著提高腫瘤微環境中的cDC2的比例，就能有效提高CD4 T細胞的抗腫瘤免疫效果？實驗結果顯示，如果僅僅提高cDC2比例，cDC2無法遷移至腫瘤區域，而且激活的CD4 T細胞並沒有因此分化增加！抗腫瘤反應也停滯不前！這就意味著，應該還存在著可以「抗衡」cDC2的另一要素，是什麼呢？

cDC2是CD4 T細胞有效激活的關鍵

Treg細胞——

阻滯CD4 T細胞激活的元兇

我們知道，腫瘤患者的外周血及腫瘤局部往往可以找到調節性T細胞（Treg細胞）的蹤跡，有研究證實Treg細胞能夠抑制免疫應答，因此研究人員猜想Treg細胞或許正是阻滯CD4 T細胞激活的元兇。研究人員去除了實驗腫瘤小鼠體內的Treg細胞，發現cDC2可順利遷移至腫瘤區域，同時小鼠的抗腫瘤免疫反應明顯加強，而且他們證實這種免疫反應是依賴於CD4 T細胞產生的Treg細胞。

去除Treg細胞增加CD4 T細胞抗腫瘤活性

研究人員指出，去除Treg細胞後可增加cDC2共刺激因子和其它炎症因子的表達，同時促進初始CD4 T細胞激活分子的表達，推動初始CD4 T細胞向Th1樣效應T細胞的分化，最終提高其抗腫瘤免疫反應。也就是說，cDC2正是Treg抑製劑的有效靶標，這為腫瘤免疫治療的發展提供了一個新方向。

這項研究深入詮釋了CD4 T細胞激活機制，為腫瘤免疫治療研究開闢了一條新道路，有望譜寫免疫治療的新篇章。但這僅僅是臨床前實驗的結果，目前仍需更多數據證據加以佐證，這一切都需要充足的時間和精力，我們拭目以待。

參考文獻：

Mikhail Binnewies,et al.Unleashing Type-2 Dendritic Cells to Drive Protective Antitumor CD4 T Cell Immunity.Cell.

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