神經退行性疾病：當「基因沉默」不再沉默

作者丨六十一

「Do not go gentle into that good night,

不要溫和地走進那個良夜，

Old age should burn and rave at close of day;

老年應當在日暮時燃燒咆哮；

Rage, rage against the dying of the light.

怒斥，怒斥光明的消逝。」

——迪蘭·托馬斯

神經退行性疾病

時光無情。當人們老去，頭髮變白，嘴角泛起皺紋，與歲月一同老去的，不僅僅是外表，還有心智，記憶與行動力。於是慢慢開始記不清事情，走不穩路——這意味著大腦脊髓隨著年齡增長，在衰老退化。

神經退行性疾病（neurodegenerative disease）【1】【2】，是一種慢性的，由大腦與脊髓細胞神經元退化導致的衰老相關疾病，其中包括肌萎縮側索硬化症，帕金森病，阿爾茨海默病（老年痴呆）和亨廷頓氏病等等。它們按表型被分為兩類，一種影響運動，如小腦共濟失調，一種影響記憶，如阿爾茨海默病（老年痴呆）。

神經退行性疾病的可怕之處在於無法治癒無葯可醫（這一局面也許將被很快打破），因大腦和脊髓的細胞不可再生，神經元的退化死亡便隨著時間推移而惡化，造成毀滅性的，不可逆轉的結果。

而更可怕的是，雖然科學家們還在進一步探索神經退行性疾病背後的具體發病機制，無可否認的是它與基因密切相關，也就是說會遺傳！

如脊髓小腦性共濟失調（SCA），作為一種顯性遺傳基因病，有50%的概率傳給下一代，甚至可能會在攜帶致病基因的下一代中出現明顯的基因早現現象，提前在少年青年時期發病。阿爾茨海默病（老年痴呆）也被發現是一種多基因遺傳病，若父母或兄弟中有老年痴呆患者，患老年性痴呆症的可能性要比無家族史者高出4倍。

根據世界衛生組織的預測，到2040年，神經退行性疾病將會取代癌症，成為人類第二大致死疾病。而全世界的患者以及家庭也在痛苦與負擔中苦苦掙扎著，等待著醫藥科研下一個奇蹟的出現。

這些退行性疾病的發展累積往往在於澱粉樣蛋白的沉積和Tau蛋白變性所誘導的神經元死亡，這也從而為此類疾病的攻克提供了新思路。

手外科醫生Carlos的故事

來自英國的53歲的Carlos Heras-Palou先生【3】，在皇家德比醫院（Royal Derby Hospital）工作，擔任手外科醫生。他負責將受傷的骨骼，肌腱和神經精密地縫合起來。然而一種遺傳性疾病，註定了他只能眼睜睜看著疾病慢慢摧毀自己的雙手神經，再也無法拿起手術刀。

Carlos患的這種遺傳病，hATTR澱粉樣變性，是一種由TTR基因突變導致的致命的退行性遺傳疾病。

此顯性遺傳病可由父母任何一方遺傳，患病者通常在30-70歲之間發病，隨著粘性澱粉樣蛋白在神經系統中的異常堆積，漸漸喪失對肢體的感覺。從感覺不到自己的雙手，雙腳，再慢慢失去對其他部位感知和控制。不僅如此，它還會引發慢性燒灼神經性疼痛。疼痛，虛弱，無法移動，緩慢加重的病情會慢慢折磨人的身心。此病也同時導致心臟和消化系統疾病，甚至可能致命。

也許命運早就註定，它對Carlos殘忍又寬厚，因為Carlos不幸至極，遺傳了全球不到50,000人的罕見病，可他又幸運至極，因為他不像他四年前因此病去世的母親以及家族前輩親屬，他等來了救贖的希望——他的人生至此改寫，就在2018年8月10日，註定意義重大的這一天。

首例「基因沉默」藥物

2018年8月10日，美國FDA批准了史上首例由「基因沉默」技術研發的藥物【4】。

這個拯救了Carlos以及其他患病者的一生的里程碑式的藥物，是來自Alnylam Pharmaceuticals Inc.的Onpattro?（patisaran）。它作為首例基於RNA干擾（RNAi）的藥物，被批准用於治療遺傳性hATTR澱粉樣變性，也就是Carlos所患的疾病。

基因沉默（gene silencing）通過在轉錄或翻譯階段中斷或抑制基因的表達。RNA干擾（RNA interference，縮寫為 RNAi）與基因編輯工具CRISPR不同的是，它不需要對人的DNA進行永久性改變，只結合特定mRNA誘導其降解來阻止mRNA的翻譯過程。通過抑制目標突變致病基因的表達來減少有毒蛋白的累積，停止對細胞的損傷而達到治療的目的。

這個開創性的基因藥物拯救了Carlos的一生。疾病進展停止了，甚至已經逆轉。從疾病的破壞性影響中解脫出來，他的周圍神經開始恢復並癒合。相信過不久之後，他就可以重新拿起手術刀，重新返回他原本的人生劇本。

在hATTR澱粉樣變性患者中，Carlos無疑是極其幸運的那一個。對於另外一些患有同樣病症的患者來說，雖然等到了這個激動人心的藥物，但是與此同時需要考慮的，是否可以負擔得起高昂的醫療費，就成了他們能否「被拯救」的決定因素了。

《我不是葯神》

在美國，Alnylam製藥公司為Onpattro這款基因葯標價為每位患者每年450,000美元，換算過來大約是每年三百萬人民幣。這個天價治療費幾乎是一年一套房子的節奏……

可是又似乎無法完全將指責推向製藥公司，道一句「萬惡的資本主義」。要知道，因此種罕見病的研發的主力軍多在歐美髮達國家，由於患病人數極少，前期孤兒葯的研發巨資分攤在全球不到50,000人的患者身上，這個價格卻也在意料之中。

不像阿爾茨海默病（老年痴呆）那樣廣為人知，其實很多毀滅性的神經退行性疾病由特定致病基因引發，患病人數在總人口比例很少，無法引發具有影響力的社會輿論，資源分配以及資金投入。過於狹窄的群體意味著前期藥物開發研究的艱難，以及後期哪怕藥物研發成功患者也無法負擔的天價醫療費用。我們實在也無法說清，究竟是無葯可醫更可怕，還是有葯可醫卻無力負擔更痛苦。

《我不是葯神》中的電影情節，就這樣在現實中一再上演。

未來展望

拋開藥物價格和醫療系統給人們帶來的擔憂不提，FDA在八月對Onpattro這款藥物的批准，大大鼓舞了醫藥界研究人員對基因藥物以及基因療法的信心。基於神經退行性疾病的共通之處，這個被破解的第一種疾病註定會成為先鋒者，標誌著基因治療的時代終於來臨。相信不久的以後，針對於其他神經退行性疾病的藥物將如雨後春筍般出現，為掙扎著的患者以及其家屬帶來生活的希望。

中國的科研工作者們也在這條道路上努力前進著——2018年3月30日，廣東科學家領銜的國際研究團隊在生物學頂尖學術期刊《細胞》上發表論文【5】，他們經過四年努力利用基因編輯技術（CRISPR/Cas9）和體細胞核移植技術，將亨廷頓舞蹈病基因敲入豬，從而精準地模擬出人類神經退行性疾病的情形，從而更好地研究發病機制，找尋治療方法，向人類神經退行性疾病的攻破前進了一大步。

那就讓我們見證人類在面對退行性疾病時鍥而不捨的努力和突破吧。我們有理由堅信，在對命運的不屈與挑戰中，在對待病痛死亡勇敢的抗爭下，黑暗總會過去，光明終將到來。

正如迪蘭·托馬斯寫給他病危中的父親的詩所說的：「不要溫和地走進那個良夜，老年應當在日暮時燃燒咆哮；怒斥，怒斥光明的消逝。」

Reference：

1. Gitler, A. D., Dhillon, P., & Shorter, J. (2017). Neurodegenerative disease: models, mechanisms, and a new hope. Disease Models & Mechanisms, 10(5), 499–502.

2. Gammon. (2014). Neurodegenerative disease: brain windfall. Nature, 515 (2014), pp. 299-300

3. https://www.bbc.com/news/uk-england-derbyshire-45411331

4. https://www.wsj.com/articles/fda-approves-first-drug-based-on-gene-silencing-research-1533923359

5. Sen Yan, et al. (2018). A Huntingtin Knockin Pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntington』s Disease. Cell, Volume 173, IssueE4, P989-1002.E13

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