根除Hp竟會妨礙內鏡下診斷？不可不知的根除治療導致的內鏡下變化

胃癌仍然位列全世界致死疾病的前列。幽門螺桿菌（Hp）已被確定為諸多胃病（包括胃癌）的致病因素，流行病學和實驗研究強烈表明根除Hp可顯著降低相關胃病風險，但對於患有嚴重萎縮性胃炎或腸化生的患者並沒有顯著獲益。因此，確定潛在的Hp活動性感染引起的胃癌與成功根除Hp後胃癌的形態的差異十分必要。一些臨床和組織病理學研究表明，根除Hp後檢測到的胃癌不僅分界模糊，並且缺乏典型的內鏡下癌症特徵，甚至表現為低級別上皮內瘤變，使得精確診斷變得困難。因此，日前一項研究對不同Hp根除狀態的胃癌組織特徵進行了分析，以辨明Hp根除對胃癌組織病理學的具體影響。

研究如何進行？

研究將144例早期胃癌接受內鏡黏膜下剝離術（ESD）的患者分為四組：

（i）未根除組（n= 76）：既往未接受根除治療且被診斷為早期胃癌的Hp陽性患者；這些患者接受ESD而未進行根除治療。

（ii）診斷時未根除，但ESD術前進行根除組（n= 10）：這些患者具有與未根除組具有類似的背景，Hp根除治療至少兩個月後進行ESD。

（iii）診斷時已根除組（n= 43）：對於這些患者，當內鏡診斷出癌症時，感染已被根除。根據癌症診斷的時間進一步將該組分為兩個亞組：根除6~36個月（n= 11）和超過36個月（n= 25）。

（iv）自髮根除組（n= 15）：儘管Hp測試表明這些無根除史的患者為Hp陰性，但內鏡檢查確認了感染過的徵象如萎縮性胃炎或腸化生以及胃癌。過去抗生素治療引起的自髮根除可能是潛在的原因。

研究對各組內鏡下觀察結果以及各自生理因素進行對比。

研究得出了怎樣的結果？

Hp根除後腫瘤尺寸更小,

更易出現平坦/凹陷型

統計學結果發現突出/隆起類型和平坦/凹陷類型分別在未根除組和已根除組中更常見。趨勢測試表明，在根除治療後，內鏡形態從突出/隆起類型轉變為平坦/凹陷類型。已根除組腫瘤的最大直徑明顯小於未根除組（P= 0.048）。這些研究結果表明，與未進行根除治療的患者相比，根除治療後患者的胃癌形態更容易出現平坦、凹陷。

Hp根除後更易出現

橫向浸潤型

根據統計分析，各組最常見的腫瘤類型如下（具體見圖）：未根除組為上部爆髮型（superiorly exploding type），診斷時未根除ESD術前根除組為中間型，以及診斷時已根除組為橫向浸潤型。觀察到的腫瘤可大致分為兩類：息肉型/上部爆髮型和中間/橫向浸潤型。該分類揭示了一種趨勢，中間/橫向浸潤型最常見於診斷時已根除組（特別是早期根除組），其次是診斷時未根除ESD術前根除組和未根除組。這些研究結果表明，根除治療後，胃癌的微觀形狀可能會隨著時間的推移而從上部爆髮型轉變為橫向浸潤型。

胃腺癌的4個微觀形狀

a息肉型是息肉狀的腫瘤；b上部爆髮型是一種碗狀腫瘤，腫瘤上層增殖較下層更為顯著；c中間型是腫瘤與背景黏膜之間邊界不均勻的腫瘤，顯示出上部爆髮型與橫向浸潤型之間的狀態；d橫向浸潤型是一種圓形腫瘤，通過腫瘤的中間層橫向擴散。

Hp根除後腫瘤表面

上皮異型性逐漸減少

在71.0%（54/76）未根除組患者中，在腫瘤表面和腫瘤內部觀察到上皮高度異質性（EHA），而在74.4%（32/43）診斷時已根除組患者的腫瘤上皮表面顯示出較輕的異型性，例如柱狀上皮再生（RCE），上皮低度異型性（ELA）或RCE ELA。EHA、RCE ELA、RCE或ELA分別在未根除組、診斷時未根除ESD術前根除組、診斷時已根除組發生頻率最高。趨勢分析顯示隨著Hp根除，上皮異型性逐漸變得溫和。

Hp根除後腫瘤增殖區域

向腫瘤黏膜下方移動

Ki-67標記的增殖區分別在未根除組的腫瘤黏膜上層及診斷時已根除組的中間層觀察到。比較患者組的趨勢分析顯示，隨著Hp根除時間的增加，增殖區在腫瘤黏膜中向下移動（P= 0.021）。

研究結果有哪些啟示？

該研究表明Hp根除胃癌和未根除Hp胃癌之間的差異不僅包括內鏡下形態和腫瘤大小，還在於組織病理學特徵。內鏡觀察顯示Hp陰性組的腫瘤最大直徑小於Hp陽性組。此外，隨著Hp的根除，胃癌的形態逐漸從突出/隆起轉變為平坦/凹陷。這些結果與過往研究結果相符，過往研究報道，在成功根除後1個月，腫瘤隆起程度降低，分界線逐漸消退。此外，在癌症切除術前接受根除治療的患者腫瘤尺寸明顯較小。

研究還發現，微觀形態的上部爆髮型、腫瘤表面上皮高度異質性以及增殖區位於腫瘤黏膜上層在Hp陽性的胃癌患者中更常見，而根除Hp的患者更多表現為橫向浸潤型的連續變化、腫瘤表面上皮柱狀再生和上皮低度異質性，腫瘤向下擴散的趨勢。Hp陽性胃癌患者是上部爆髮型，即增殖區分布在腫瘤黏膜的上層，相對而言腫瘤在面向管腔的上層比在下層更具增殖性。然而，Hp陰性胃癌表現為橫向浸潤型，增殖區位於腫瘤黏膜的中間層，而再生上皮在黏膜的上層和下層代替腫瘤細胞增長。腫瘤表面上皮的再生變化和不典型可能取決於腫瘤上層的增殖活動情況。因此，由於根除Hp，增殖區從腫瘤黏膜的上層轉移到中間層可能影響腫瘤的內鏡下和組織病理學特徵。

有趣的是，在這項研究中，趨勢分析顯示胃癌的萎縮、扁平化和凹陷化在Hp根除後立即開始（2個月內）並在36個月後達到平台期。根據目前的研究，Hp根除後胃癌組織可能立即觀察到類似胃炎的外觀。因此，研究建議內鏡醫師注意篩查Hp根除的胃癌，因為根除後胃癌的早期發現可能有助於改善患者預後。同時，根除後36個月以上的胃癌在形態和增殖活性方面趨於略微逆轉。最近的研究表明，在某些基因如LOX中DNA甲基化減少，而在APC中則沒有變化。MOS基因的甲基化狀態可能與根除後的持續萎縮和腸上皮化生有關。據報道，在某些情況下，Hp根除後DNA甲基化和微衛星異常可在長時間內回歸到正常水平。再生性黏膜增生可能根據黏膜狀態的不同逆轉或無法逆轉「腸道化生或發育異常」。

研究結果表明，Hp根除胃癌的病理診斷有時具有挑戰性，例如腫瘤區域的特徵性減弱和增殖區縮短，特別是在活檢標本中，儘管一些病理學家已經憑經驗注意到了這一困難。Hp感染狀態在病理診斷中極為重要，可防止胃癌的發生。 因此，病理學家和內鏡醫師在評估Hp根除的胃癌時應當予以關注。

編輯翻譯自：

Nakagawa M, Sakai Y, Kiriyama Y, et al. Eradication of Helicobacter pylori Induces Immediate Regressive Changes in Early Gastric Adenocarcinomas. Pathobiology. 2019 Mar 15:1-10. doi: 10.1159/000496692.

投稿郵箱：DDP@high-med.com

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