骨質疏鬆危害老年人健康！科學家找到治療「金鑰匙」~
骨質疏鬆症已經成為中國中老年人群的重要健康問題。調查顯示，中國50歲以上人群骨質疏鬆症患病率為19.2%，65歲以上女性的骨質疏鬆症患病率高達51.6%。雖然可以通過補鈣和維生素D等來預防骨質疏鬆症，而對於嚴重骨質疏鬆症患者，藥物治療必不可少。
中國科學院上海藥物研究所徐華強團隊和王明偉團隊、浙江大學基礎醫學院張岩團隊以及美國匹茲堡大學醫學院Jean-Pierre Vilardaga團隊的合作研究成果應用冷凍電鏡技術精準解析了1型人源甲狀旁腺激素受體（Parathyroid hormone type 1 receptor, PTH1R）與Gs蛋白複合物的三維結構，揭示了其長效激活狀態下的分子動力學機制，為創製治療骨質疏鬆症、甲狀旁腺功能減退症和惡病質等疾病的新葯奠定了堅實的基礎，相關成果4月12日發表於《科學》。
甲狀旁腺激素：打開「骨質疏鬆症治療」大門的一把「金鑰匙」
甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone, PTH）是一種典型的內分泌激素，80多年前被確定為調節血鈣水平的關鍵因子，對維持機體離子穩態和骨骼健全至關重要。
甲狀旁腺激素與在骨細胞和腎臟細胞中高表達的B類G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）家族成員PTH1R特異性結合後，能激活下游信號通路。王明偉研究員用了一個形象的比喻，「PTH就像一把鑰匙，PTH1R就好比是一把鎖，能打開治療骨質疏鬆症的大門，進而調節體內的鈣磷代謝，讓促進成骨細胞生長，抵抗破骨細胞作用，達到治療目的 」。
「PTH1R是公認的骨質疏鬆症治療靶點，雖然目前已有相關藥物（PTH類似物，如特立帕肽Teriparatide acetate）應用於臨床，但是非常昂貴，而且只能注射，不能口服。這也是我們下決心要攻克這個難關的重要原因，我們的目標是創製口服的國產好葯。」 王明偉說。
冷凍電鏡技術：助力精準「開鎖」
研究發現，金鑰匙——甲狀旁腺激素既能快速「開鎖」——激活受體，又可迅速「拔出」——離開受體，恰到好處地完成任務。這個發現基於冷凍電鏡的拍照技術和一系列複雜的數據分析。
一把鑰匙開一把鎖，再拔出……這些過程是動態的，如何捕捉這些瞬間呢？張岩介紹，科研人員藉助長效激動劑，延長了「鑰匙」其在「鎖芯」上的停留時間；利用冷凍電鏡拍照。讓拍攝對象存在於溫度為零下180℃的一個溶液狀態的巨大的膜環境中，被凍住後拍照就順利多了。最後研究人員又通過精巧細緻的三維分類技術捕捉到了高解析度的三維空間結構，揭示了「鑰匙開拔」的動態過程。專家認為，此項研究解析結構的精度首屈一指。
「老中青」團隊：各顯神通，屢敗屢戰
王明偉從2002年就開始研究致力於B類G蛋白偶聯受體的結構、功能研究。介紹團隊，王明偉如數家珍，他說，參與此次「戰役」的4個團隊各有專長，優勢互補。「徐華強曾解析了PTH1R胞外區與多肽配體結合的三維結構；王明偉曾共同領導了跨膜區及全長胰高血糖素受體和胰高血糖素樣肽-1受體晶體結構的確定；張岩擅長於應用冷凍電鏡技術解析生物大分子的立體結構；Jean-Pierre Vilardaga則是甲狀旁腺激素研究領域的翹楚。」
趙麗華是徐華強團隊的副研究員，談及研究之路上的困難和艱辛，她坦言，曾因壓力大堅持不住，掉了眼淚，是王明偉老師鼓勵自己堅持到底。「感謝那份堅持，才能看到今天山頂的風景。」
「我們趕上了一個好新時代，在新葯研發之路上寬容失敗。但是不能不戰自敗，科研之路要屢敗屢戰，我們才能有實現從跟跑到領跑的機會。」 王明偉說。
論文鏈接： DOI: 10.1126/science.aav7942
圖1.長效配體（LA-PTH結合的1型人源甲狀旁腺激素受體（PTH1R）與Gs蛋白複合物的冷凍電鏡結構。
A. 左側，LA-PTH–PTH1R–Gs 複合物和圓盤狀膠束的冷凍電鏡密度圖的切面視；右側，LA-PTH–PTH1R–Gs複合物的卡通示意圖，紫色棒狀圖案中有環狀脂質。綠色是PTH1R；橙色是 LA-PTH；金色是Gs Ras-like domain；淺藍是Gβ；中藍是Gγ；灰色是 Nb35。B.紫色代表受體跨膜區（TMD）周圍有序環繞環狀脂質層的冷凍電鏡密度圖，受體胞外區（ECD）和G蛋白被省略。
圖2、1型人源甲狀旁腺激素受體活化的可能模型。
多肽激動劑結合受體後誘導跨膜結構域6（TM6）外移，隨後G蛋白與受體相互識別。在完全激活的1型人源甲狀旁腺激素（PTH1R）複合物中，胞外結構域圍繞多肽螺旋晃動，導致兩者相對遠離和多肽羧基端（C-ter）的去螺旋，進而兩者完全解離。除了TM6為紅色，受體標記為綠色。多肽為彩虹漸變色。
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