系統性硬化症概述
系統性硬皮病，也稱為瀰漫性硬皮病或系統性硬化症，是結締組織的自身免疫疾病。其特徵在於由膠原蛋白的積聚和小動脈的損傷引起的皮膚增厚。硬皮病有兩種形式：局限性和全身性。局部（非全身）形式僅影響面部，手部和腳部的皮膚。全身形式（有限的或瀰漫性的皮膚）涉及這些，並且此外可以發展到內臟器官，包括腎臟，心臟，肺和胃腸道。預後取決於疾病的形式和內臟受累的程度。皮膚硬皮病有限的患者10年生存率為75％; 10至20年後發生肺動脈高壓不到10％。瀰漫性皮膚硬皮病患者的10年生存率為55％。死亡最常由肺，心臟和腎臟受累引起。癌症的風險也略有增加。[1]
通過有效治療腎衰竭，存活率大大提高。療法包括免疫抑製藥物，在某些情況下還包括糖皮質激素[2]。
系統性硬化症患者拇指交感神經性壞死的臨床表現。
目錄
1 癥狀和體征
1.1 皮膚癥狀
1.2 其他器官
2 原因
3 病理生理學
4 診斷
5 治療
5.1 外用/對症
5.2 腎臟疾病
5.3 肺部疾病
6 流行病學
7 社會與文化
7.1 支持小組
8 研究
9 參考
體征和癥狀
CREST綜合征（鈣質沉著症，雷諾現象，食管功能障礙，硬化和毛細血管擴張）與有限的硬皮病相關。其他癥狀包括：
皮膚癥狀
在皮膚中，系統性硬化導致硬化和瘢痕形成。皮膚可能看起來緊繃，偏紅或鱗片狀。血管也可能更明顯。在大面積受影響的地方，脂肪和肌肉的浪費可能會削弱四肢並影響外觀。患者報告大面積皮膚嚴重和反覆發癢。這些癥狀的嚴重程度在患者中差異很大：一些患有僅僅有限的皮膚區域（例如手指）的硬皮病，並且很少涉及下面的組織，而另一些則具有漸進的皮膚受累[3]。數字性潰瘍 - 特別是指尖上的傷口和不太常見的指關節 - 並不罕見。[4]
其他器官
瀰漫性硬皮病可引起肌肉骨骼，肺部，胃腸道，腎臟和其他併發症。[5]皮膚受累較多的患者更可能有內部組織和器官受累。大多數患者（超過80％）有血管癥狀和雷諾現象，導致手部和腳部因寒冷而變色。雷諾通常會影響手指和腳趾。系統性硬皮病和雷諾氏可引起手指或腳趾上的疼痛性潰瘍，稱為數字潰瘍。鈣質沉著症（皮膚下塊狀鈣沉積）在全身性硬皮病中也很常見，常見於肘部，膝蓋或其他關節附近。[引證需要]
肌肉骨骼
硬皮病患者首先出現的關節癥狀通常是非特異性關節疼痛，可導致關節炎，或引起肌腱或肌肉不適。[5]關節活動性，特別是手的小關節，可能受到鈣質沉著或皮膚增厚的限制。[6]患者可能會因疾病或其治療方法出現肌肉無力或肌病。[7]
肺
在肺功能檢查中瀰漫性硬皮病患者幾乎普遍見到肺功能受損; [8]然而，它並不一定會引起癥狀，如呼吸短促。一些患者可發展為肺動脈高壓，或肺動脈壓力升高。這可能是進行性的，並可導致右側心力衰竭。最早的表現可能是肺功能測試的擴散能力降低。
更晚期疾病的其他肺部併發症包括吸入性肺炎，肺出血和氣胸[5]。
消化道
消化道狹窄的內窺鏡圖像，或由於慢性胃食管反流引起的與胃交界處附近的食道變窄。這是硬皮病中吞咽困難或吞咽困難的最常見原因。
瀰漫性硬皮病可影響胃腸道的任何部位。[9]食管中最常見的表現是反流性食管炎，可能因食道狹窄或食管良性狹窄而複雜化[10]。最好先用質子泵抑製劑進行酸抑制[11]，但在狹窄的情況下可能需要探針擴張。[9]
硬皮病可降低胃腸道任何部位的運動性。[9]最常見的運動能力降低的原因是食道和食管下括約肌，導致吞咽困難和胸痛。隨著硬皮病的發展，由於進行性纖維化（瘢痕形成），由於運動性降低的異常導致的食管受累可能惡化。如果不進行治療，胃中的酸會回到食道，導致食道炎和GERD。多次從酸性損傷到下食道的進一步瘢痕導致纖維化變窄的發展，也稱為可以通過擴張和Barrett食管治療的狹窄。
十二指腸：在患有神經肌肉疾病，特別是進行性系統性硬化症和內臟肌病的患者中，經常涉及十二指腸。可能存在擴張，這在第二，第三和第四部分中通常更為明顯。擴張的十二指腸可以緩慢地排空，並且嚴重擴張的失張力器官可以產生腫塊效應。
小腸也可能參與其中，導致膽汁鹽，脂肪，碳水化合物，蛋白質和維生素的細菌過度生長和吸收不良。可能涉及結腸，並可引起假性梗阻或缺血性結腸炎。[5]
較常見的併發症包括囊腫囊腫，或腸壁氣袋，結腸和食道寬口憩室以及肝纖維化。患有嚴重胃腸道受累的患者可能會嚴重營養不良。[10]
硬皮病還可能與胃竇血管擴張症（GAVE）有關，也稱為西瓜胃。這是非典型血管通常以胃的幽門周圍的徑向對稱模式增殖的病症。GAVE可能是硬皮病患者上消化道出血或缺鐵性貧血的原因[10]。
腎臟
顯微照片顯示血栓性微血管病變，在硬皮病腎臟危象中見到的組織形態學發現。腎活檢。PAS染色。
硬皮病中的腎臟受累被認為是不良的預後因素，並且常常是導致死亡的原因。[12]
涉及腎臟的硬皮病最重要的臨床併發症是硬皮病腎臟危象。硬皮病腎臟危象的癥狀是惡性高血壓（高血壓伴有急性器官損害的證據），高血氨症（高腎素水平），氮質血症（血液中積聚廢物的腎衰竭）和微血管病性溶血性貧血（紅細胞破壞） ）[13]除高血壓外，血尿（尿液中的血液）和蛋白尿（尿液中的蛋白質丟失）可能是指示性的。[14]
在過去的硬皮病中，腎臟危象幾乎是致命的。[15]儘管使用ACE抑製劑可顯著改善預後[16] [17]，但預後常常受到保護，因為大量患者難以治療並發生腎功能衰竭。所有瀰漫性皮膚硬皮病患者中約有7-9％在其疾病過程中的某些時候出現腎臟危象[18] [19]。皮膚快速受累的患者腎臟併發症的風險最高[20]。它在瀰漫性皮膚硬皮病中最常見，並且通常與針對RNA聚合酶的抗體相關（在59％的病例中）。許多人進行透析，儘管這可以在三年內在大約三分之一的情況下停止。更高的年齡和（自相矛盾的）在出現時血壓降低使得更有可能需要透析。[21]
硬皮病腎臟危象的治療包括ACE抑製劑。目前不建議預防性使用ACE抑製劑，因為最近的數據表明，在腎臟危象發生之前用這些藥物治療的患者的預後較差。[22] [不可靠的醫療來源？]已知移植的腎臟受到硬皮病的影響患有早發性腎病的患者（在硬皮病診斷的一年內）被認為具有最高的複發風險。[23]
原因
硬皮病和系統性硬化症沒有明顯的明顯原因。遺傳易感性似乎有限：遺傳一致性很小;然而，自身免疫性疾病常常存在家族性傾向。COL1A2和TGF-β1的多態性可能影響疾病的嚴重程度和發展。有限的證據表明巨細胞病毒（CMV）是免疫反應的原始表位，以及細小病毒B19。[24]有機溶劑和其他化學試劑與硬皮病有關。[25]
自身免疫現象背後的可疑機制之一是微嵌合體的存在，即在母體??血液中循環的胎兒細胞，引發對被認為是異物的免疫反應。[26] [25]
慢性腎功能衰竭患者可能出現明顯的硬皮病和系統性硬化症。這種形式，腎源性纖維化皮膚病或腎源性系統性纖維化，[27] [28] [29] [30]與暴露於含釓的放射性對比劑有關。[31]
博萊黴素[32]（化療藥物）和可能的紫杉烷化療[33]可能會導致硬皮病，職業性接觸溶劑與系統性硬化症的風險增加有關。[34]
病理生理學
膠原蛋白的過量產生被認為是由自身免疫功能障礙引起的，其中免疫系統開始攻擊染色體的動粒。這將導致附近基因的遺傳功能失常。T細胞在皮膚中積聚;這些被認為是分泌細胞因子和刺激膠原蛋白沉積的其他蛋白質。特別是對成纖維細胞的刺激似乎對疾病過程至關重要，研究已經集中在產生這種效應的潛在因素上。[25]
成纖維細胞
該過程中的重要參與者是轉化生長因子（TGFβ）。該蛋白質似乎過量產生，並且成纖維細胞（可能響應於其他刺激）也過度表達該介質的受體。細胞內途徑（由SMAD2 / SMAD3，SMAD4和抑製劑SMAD7組成）負責第二信使系統，其誘導負責膠原沉積的蛋白質和酶的轉錄。Sp1是在此背景下最密切研究的轉錄因子。除TGFβ外，結締組織生長因子（CTGF）也有可能發揮作用。[25]實際上，常見的CTGF基因多態性在系統性硬化症中以增加的速率存在[35]。
內皮損傷是硬皮病發展的早期異常，這似乎也是由於成纖維細胞的膠原蛋白積聚，儘管細胞因子，血小板粘附和II型超敏反應的直接改變也同樣受到牽連。已經記錄了內皮素增加和血管舒張減少[25]。
Jimenez＆Derk [25]描述了關於硬皮病發展的三種理論：
異常主要是由於物理因素造成的，所有其他變化都是次要或反應直接的侮辱。
最初的事件是導致微嵌合體的胎兒母體細胞轉移，具有導致疾病實際發展的第二個總結原因（例如環境）。
物理原因導致易感細胞的表型改變（例如由於遺傳構成），然後實現改變細胞行為的DNA變化。
診斷
1980年，美國風濕病學會就硬皮病的診斷標準達成一致。[36]
診斷是臨床懷疑，存在自身抗體（特別是抗著絲粒和抗scl70 /抗拓撲異構酶抗體），偶爾通過活組織檢查。在抗體中，90％具有可檢測的抗核抗體。抗著絲粒抗體在有限形式（80-90％）中比在瀰漫形式（10％）中更常見，並且抗scl70在瀰漫形式（30-40％）和非洲裔美國患者中更常見（誰更容易受到系統性的影響。）[25]
其他病症可通過引起皮膚硬化來模擬系統性硬化。診斷暗示另一種疾病的原因包括沒有雷諾現象，手上皮膚缺乏，內臟器官受累缺乏，以及正常的抗核抗體檢測結果。[37]
治療
硬皮病無法治癒，但有一些癥狀可以治療，包括軟化皮膚和減少炎症的藥物。一些患者可能因受熱而受益。[38]考慮到疾病癥狀和進展的複雜性，根據患者的教育水平定製的患者教育的整體護理是有用的。[39]
專題/癥狀
對硬皮病皮膚改變的局部治療不會改變病程，但可以改善疼痛和潰瘍。一系列NSAIDs（非甾體類抗炎葯）可用於緩解疼痛癥狀，如萘普生。[引證需要]類固醇如潑尼松的益處有限。Raynaud現象的發作有時會對硝苯地平或其他鈣通道阻滯劑;嚴重的數字潰瘍可能對前列環素類似物伊洛前列素有反應，而雙內皮素受體拮抗劑波生坦可能對雷諾現象有益。[40]皮膚緊張可以用甲氨蝶呤和環孢素全身治療。[40]並用青黴胺處理皮膚厚度。
腎臟疾病
硬皮病腎臟危象，硬皮病患者發生急性腎功能衰竭和惡性高血壓（極高血壓伴有器官損害的證據），可有效地用ACE抑製劑類藥物治療。ACE抑製劑的益處甚至延伸到那些必須開始透析以治療其腎臟疾病的人，並且可以提供足夠的益處以允許停止腎臟替代療法。[40]
肺部疾病
活動性肺泡炎通常用環磷醯胺脈衝治療，通常與小劑量的類固醇一起治療。這種干預的好處是適度的。[41] [42]
肺動脈高壓可以用依前列醇，曲前列環素，波生坦和可能的氣霧化伊洛前列素治療[40]。
流行病學
地球圖標。
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系統性硬皮病是一種罕見疾病[43]，美國每10萬人中每年發病率為1至2。峰值起始的間隔從30歲[44]到35歲[45]開始，到50歲[44]到55歲結束。[45]
在美國，系統性硬皮病的患病率約為50,000，[45]不同的研究給出了不同的估計值，通常在40,000到165,000之間。[46]
系統性硬化症的年發病率為百萬分之19，患病率為每10萬人19-75，女性：男性比例為3：1（育齡中晚期為8：1）。非裔美國人的發病率是其兩倍。俄克拉荷馬州的Choctaw美洲原住民在世界上的患病率最高（每10萬人中有469人）。
這種疾病有一些遺傳性的關聯。它也可能是由對病毒（分子模仿）或毒素的免疫反應引起的。[2]
社會與文化
支持小組
青少年硬皮病網路是一個致力於為患有青少年硬皮病的父母及其子女提供情感支持和教育信息的組織，支持兒科研究，以確定青少年硬皮病的病因和治療方法，並提高公眾意識。[47]
在美國，硬皮病研究基金會致力於提高對疾病的認識，並幫助那些受影響的人。[48]硬皮病研究基金會贊助對這種疾病的研究。[49]喜劇演員兼電視節目主持人Bob Saget是SRF的董事會成員，執導了1996年ABC電視電影「希望」，由Dana Delany主演，描繪了一位受硬皮病致命影響的年輕女子;這部電影是基於薩格的妹妹蓋伊的經歷。[50]
Scleroderma Society是一家英國慈善機構，成立於1982年，為患有硬皮病的人及其家人提供支持。[51] [52]
研究
鑒於治療硬皮病的困難，通常試圖用較小的證據基礎來控制疾病。這些包括抗胸腺細胞球蛋白和mycophenolate mofetil;一些報道報道了皮膚癥狀的改善以及延遲全身性疾病的進展，但它們都沒有經過大規模的臨床試驗。[40]
自體造血幹細胞移植（HSCT）基於這樣的假設：當免疫系統的白細胞攻擊身體時，會發生自身免疫性疾病，如系統性硬化症。在這種治療中，來自患者血液的幹細胞被提取並儲存以保存它們。用環磷醯胺和針對白細胞的兔抗體破壞患者的白細胞。然後將儲存的血液返回到患者的血液中，以重建健康的血液和免疫系統，該系統不會攻擊身體。2014年發表了一項有關156例患者的自體幹細胞移植國際硬皮病（ASTIS）試驗的3期試驗結果.HSCT本身具有較高的治療死亡率，因此在第一年，治療組患者的生存率低於安慰劑組，但在10年末，治療組的生存率顯著提高。作者得出結論，HSCT可能是有效的，如果僅限於足夠健康以便在HSCT中存活的患者。因此，HSCT應該在疾病進展的早期給予，然後才能造成損害。心臟病患者和吸煙者不太可能存活。[53] [54]另一項試驗，幹細胞移植與環磷醯胺（SCOT）試驗正在進行中。[55]
丁香葉
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