他用一組數學公式制服癌症，只為不再讓病人死於治療

羅伯特·蓋恩比（Robert Gatenby）是一位放射科醫生，在目睹了癌症患者飽受抗癌藥物副作用折磨的治療過程後，他意識到癌細胞可能是一個能用進化數學公式計算出的「種群」——一味使用極端療法可能沒用，把它們「放置」一會兒，讓它們自行「優勝劣汰」，或許能夠找到真正挽救病人生命的方法。

撰文 Roxanne Khamsi

編譯 賈曉璇

編輯 魏瀟

在世界上很多地方，治療癌症的方式像打仗一樣——交鋒時，一定要爭出個你死我活。我們一刻不停地和癌症戰鬥，如果能徹底除掉癌細胞，那就意味著患者可以活下來、成為「勝利者」。

然而，20 世紀 70 年代中期有些跡象表明，某些旨在徹底根除癌症的療法可能會適得其反。在這種背景下，一位名叫彼得·諾埃爾（Peter Nowell）的癌症研究人員 1976 年在《科學》（Science）雜誌上發表了一篇開創性的論文。諾埃爾推測，隨著時間的推移，腫瘤中的某些細胞群會逐漸進化出更加惡性的癌細胞。他認為，腫瘤細胞不僅要和附近的健康細胞競爭，彼此之間也要競爭。當 DNA 發生某些改變後，癌細胞會對化療或其他治療產生耐藥性，進而通過自然選擇「淘汰」那些對藥物敏感的同夥。之後的研究也證實了這種說法。

諾埃爾把他的想法講給了賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）醫學院自己的學生們。他的理論得到了尊重，但卻遲遲沒有流行起來。他強調，腫瘤積累了更多基因變異後，會變得更加致命。這個想法有點超前——那時科學家們還不能用技術手段檢測到腫瘤細胞基因組中的所有變化，他們一次只能對一小段 DNA 進行測序。而且大多數科學家認為，癌症只是少數基因產生突變的結果。

當時聽過諾埃爾上課的醫學生中，有一位年輕人羅伯特·蓋恩比（Robert Gatenby）。不過諾誒爾的想法並沒有給他留下很深的印象。蓋恩比表示，直到自己成為一名執業放射科醫師，在「抗癌之戰」的血腥前線奮戰的頭幾年，才通過那些親眼目睹的事實體會到了其中深意。

死於治療的癌症患者

20 世紀 80 年代中期，蓋恩比在費城（Philadelphia）的福克斯蔡斯癌症中心（the Fox Chase Cancer Center）找到一份工作。當時這家醫院以及全國各地的醫院，正在臨床試驗中對乳腺癌患者實施一種非常極端的治療方案：先使用可能致命的大劑量化療，而後進行骨髓移植。這種療法令人痛不欲生，被試女性並發嘔吐、腹瀉，更有些人肺部嚴重受損，呼吸困難。還有些人會經歷肝損傷，免疫系統受到破壞，因而更容易產生嚴重感染。作為一名放射科醫生，蓋恩比的工作是解讀患者的 X 光片和其他掃描結果，他目睹了這種療法以失敗告終的結局。美國 1985-1998 年間接受治療的 3 萬多乳腺癌患者中，多達 15％ 的患者死於治療本身。蓋恩比說：「這些女性遭受了巨大的痛苦，卻沒有被治癒。」

乳腺癌試驗還在進行的時候，蓋恩比一位同事的父親到醫院接受了第一輪侵襲性肺癌化療。據這位同事描述，她父親周五來的時候還沒有任何明顯癥狀，結果周一就去世了。 蓋恩比回憶到：「這事讓我特別心痛」，原因很明顯，「我不能理解，為什麼要用可能會殺死他們的療法來治療癌症患者。我就是覺得這樣不對。」在蓋恩比事業上滿受困擾的時期，他的父親因食道癌去世了。

放射醫學家羅伯特·蓋恩比，攝影：Mark Sommerfeld

蓋恩比認為一定有更巧妙的方法能代替「地毯式轟炸」治療癌症。他在大學學過物理，相信就像物理學家用數學來描述重力等現象一樣，生物學家也可以用方程式來研究癌症的驅動力。諾誒爾提出了癌症按進化論演化的一般理論，蓋恩比則更進一步：他希望用數學公式來描述癌症的進化過程。

「荒謬」的論文

1989 年起，羅伯特·蓋恩比開始專心模擬癌症的進化過程。白天他仔細查看癌症患者的 X 光片，晚上在和妻子一起鬨孩子睡著之後，他會坐在費城郊區家中的廚房餐桌旁研讀醫學期刊。一開始在文獻中看到的模式讓他開始思索：人體內癌細胞戰勝正常健康細胞的過程，會不會類似於自然界中動物通過自然選擇淘汰其他物種？

蓋恩比回憶起了生態學家用來描述捕食者和獵物維持平衡的方程式。在普林斯頓大學（Princeton University）讀本科的時候，他學過一個經典數學模型，描述了美洲兔種群數量的增長如何推動以它們為食的猞猁種群數量增長。於是他翻出舊課本，又購入新書，自學種群相互作用的知識。

一年來，蓋恩比不斷學習，反覆思考。1990 年，在一次去喬治亞州（Georgia）大西洋海岸的家庭旅行中，他有天下午被困在酒店裡，兩個孩子還在睡覺，一個想法不知從哪冒了出來。他抓起一支筆和一摞酒店的紙，寫下了一些種群生態學中的關鍵公式。這些公式被稱為洛特卡-沃爾泰拉（Lotka-Volterra）方程，自 20 世紀 20 年代起一直被用來模擬捕食者與獵物之間的相互關係，之後又用來描述不同物種之間的動態競爭，他前不久剛在家裡看過。蓋恩比認為這套公式也能描述腫瘤細胞與健康細胞競爭葡萄糖等能源物質的過程。

回到費城之後，他一有時間就坐在鍵盤前，寫出了一篇論文來闡述這個理論模型。剛寫完他就把論文拿給同事看，滿懷期望卻被潑了冷水：同事們認為用生態學模型來模擬癌症太荒謬了。「只用『討厭』這個詞，還不足以描述他們對論文的消極態度，」 他說道。他的同事們認為，一套簡單的公式無法囊括癌症看似無窮無盡的複雜性。

當時和他一起工作的路易斯·韋納（Louis Weiner）回憶說，同事們將蓋恩比的想法視為異類。韋納現任華盛頓特區（Washington, DC）喬治頓隆巴迪綜合癌症中心（Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center）主任，他表示：「當時癌症的正統療法是高強度、大劑量的治療，目標是殺死癌症患者的每一個腫瘤細胞，蓋恩比的觀點與其背道而馳。」

儘管理論已經發表，他仍無法說服腫瘤學家相信他的想法具有實際價值。蓋恩比說：「我覺得他們是害怕。大多數醫生都不懂數學。」他發現自己的很多後續工作醫學機構都不願意發表。

之後的幾年，蓋恩比晉陞為福克斯蔡斯癌症中心影像診斷部主任。後來又成為亞利桑那大學醫學院（University of Arizona College of Medicine）的放射學系主任。對掃描結果的熟練解讀繼續為他贏得職業上的認可，他也因此獲得了癌症研究的聯邦撥款。

2007 年，莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）向蓋恩比伸出了橄欖枝，邀請他來做放射科主任。蓋恩比趁機提出了一個條件：如果醫院能設立一個部門，讓他認真研究達爾文的進化論原理和癌症之間的聯繫，他就去。他說，這次談判中誕生的腫瘤數學綜合部（The Integrated Mathematical Oncology Department），是美國癌症醫院裡第一個研究數學的部門。終於，蓋恩比得到了一個可以將自己的想法付諸實踐的地方。

莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）| 圖片來源：Moffitt Cancer Center

用進化論治療癌症

通常蓋恩比會在早上 7 點到達莫菲特癌症中心的辦公室。他現在已經 67 歲，太陽穴附近的頭髮已經變灰，但眉毛還是棕色的。那時在他寫下癌細胞方程的酒店裡睡覺的孩子們也都有了自己的孩子，還送了他一個「我爺爺」的咖啡杯。他脖子上掛著醫院的胸牌，捲起乾淨的襯衫袖子，坐到辦公桌前。辦公室外，有大約 30 名科學家和博士生在用描述種群動態等等的方程來研究癌細胞的生長模式。

據蓋恩比所知，在他開展前列腺癌（prostate cancer）實驗之前，還沒人在臨床試驗中嘗試用進化論治療癌症。他選擇前列腺癌進行測試，一定程度上是因為這種癌症有一個與其他癌症不同的特點——常規抽血檢驗一種稱為前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）的分子，可以直接判定癌症進程。

想要設計臨床試驗，蓋恩比和同事們首先要解釋清他們的觀點，即腫瘤細胞間會相互爭奪資源。他們應用博弈論（game theory）來描繪這一動態過程，並將結果代入洛特卡-沃爾泰拉方程。他們用這些方程進行計算機模擬，估計了在連續服用阿比特龍（Zytiga，晚期前列腺癌患者的常用藥）的情況下，耐葯細胞戰勝其他腫瘤細胞的速度。

在模擬實驗中，典型的給藥方式會導致耐葯癌細胞迅速擴散，每次治療都以失敗告終。這一慘淡結果與醫院的記錄相符。相反，計算機模擬表明，如果只在腫瘤有生長傾向時使用阿比特龍，那麼耐葯癌細胞獲得壓倒性優勢則需要很長一段時間。

2014 年，莫非特團隊招募了一組前列腺癌男性患者，開展了測試這種適應性療法的第一項小型研究，羅伯特·巴特勒（Robert Butler）是被試之一。腫瘤科醫生向巴特勒解釋了這種療法的治療原理。他還會繼續注射已經使用多年的醋酸亮丙瑞林（Lupron，適用於前列腺癌的抗腫瘤葯），但每個月要去醫院檢查體內前 PSA 水平，以判斷前列腺腫瘤是否在生長；每隔三個月要進行電腦斷層（CT）掃描和全身骨掃描，觀察癌症是否擴散。一旦體內的 PSA 水平超過試驗開始時的水平，他就要開始使用藥效更強的阿比特龍。但假如抗原水平降低到試驗開始時的一半以下，他就可以把抗癌藥物阿比特龍停掉。這個療法聽起來不錯，因為阿比特龍和類似藥物會引起潮熱、肌肉酸痛、高血壓等副作用。

莫非特的療法花費也比連續服用阿比特龍少得多。大量購買的話，一個月的葯得花 1.1 萬美元。巴特勒有醫療保險，但即便如此，每年的第一個月也要自付 2700 美元的藥費，此後每個月 400 美元。在 PSA 水平降低後停用阿比特龍，將為他節省巨額的藥費。

巴特勒參與的是一項所謂的先導性試驗（pilot trial），它不像大型臨床試驗那樣嚴格，患者接受試驗性治療或標準治療不是隨機分配的。該研究的對照組是一群在本次試驗之外接受治療的患者——他們的各項數據來自一篇 2013 年的論文，該論文描述了患者在持續服用阿比特龍後的典型癥狀。

獲得新試驗的早期結果後，莫非特的科學家們都在高興之餘鬆了一口氣。蓋恩比表示，試驗開始之前，「說實話，我們挺害怕的。」適應性療法的效果很明顯：參與試驗的 11 名男性患者中，有一名因癌症擴散退出了試驗，其餘大多數患者的癌症都沒有惡化，壽命比預期要長。持續服用阿比特龍的男性，癌細胞產生耐藥性繼而擴散的平均時間是 16.5 個月（中位數）。相比之下，接受適應性治療的男性這一數據至少為 27 個月。而且他們服用阿比特龍的平均量不到標準療法的一半。進化生態學家、蓋恩比的合作者之一喬爾·布朗（Joel Brown）表示，團隊有義務公布自己的試驗結果：「效果太顯著了，不趕快發表簡直有違道德的。」

他們 2017 年發表了結果，比預期時間要提前很多。前列腺癌的專家們對論文的反應大體上是積極的，主要是因為其中提出了一種用較少藥物延長患者壽命的方法。西雅圖弗雷德哈欽森癌症研究中心（Fred Hutchinson cancer Research Center）的前列腺癌腫瘤學家彼得·尼爾森（Peter Nelson）認為：「能減少副作用真的是太棒了。從概念上說這是個十分簡潔優美的治療方案。」 杜克大學癌症研究所（the Duke Cancer Institute）的生物學家傑森·索馬雷利（Jason Somarelli）則認為，蓋恩比是一位「將癌症轉化成了一種慢性病」的醫學先驅。

現如今 75 歲的巴特勒已經停用阿比特龍長達五個月之久了。巴特勒說：「他們說我是這個療法的看板。」他是這項研究中療效最好的人之一。

有些醫生已經脫離了臨床試驗，嘗試對患者進行適應性治療。受蓋恩比試驗性研究的啟發，2017 年俄勒岡州（Oregon）的一名醫生拋棄了原有的持續給葯標準，對一名前列腺癌患者進行了改良版的適應性治療。此後，她對另一名男性進行了適應性治療。可能也有其他腫瘤科醫生在這麼做，但我們不得而知，因為進行適應性治療不需要政府再次批准。療法使用的是通過批准藥物，而美國食品和藥物管理局（US Food and Drug Administration）不會對具體給藥方式進行監督。

儘管如此，專家還是建議人們保持謹慎。前列腺癌研究規模非常小，而且沒有隨機分配的對照組，結果並不百分之百可靠。雖然試驗中大多數男性患者病情穩定，但論文發表以來已有 4 人的癌症發生擴散。美國臨床腫瘤學會（the American Society of Clinical Oncology）首席醫學官理查德·L·西爾斯基（Richard L. Schilsky）說：「在該療法納入臨床實踐之前，還需要嚴謹的臨床試驗研究作鋪墊。」適應性療法走向大規模測試還需要很多年。美國癌症協會（American Cancer Society）臨時首席醫療官萊恩·利希滕費爾德（Len Lichtenfeld）也表達了和西爾斯基同樣的擔憂：「研究確實很有意思，但還有很長的路要走。」蓋恩比也同意，適應性治療還需進行嚴格的測試。

圖片來源：HAYDEN ZEZULA | Wired.com

重新給癌症分類

2016 年，數十名研究人員聚集在英國劍橋（Cambridge）外9英里康河（River Cam）沿岸的一個超現代基因測序中心的會議室里。會議召集了專家討論如何將生態學原理應用於癌症。會議期間一個不斷湧現的主題是：進化原理並非在所有癌症中都起到相同的作用。大家甚至不確定，達爾文的自然選擇理論能否決定腫瘤一定會產生基因突變。倫敦癌症研究所（the Institute of Cancer Research in London）的安德里亞·索托利瓦（Andrea Sottoriva）和斯坦福大學（Stanford University）的計算生物學家（Christina Curtis）通過研究結腸癌樣本，在會議上提出了另一種模式。

在結直腸腫瘤形成之初，似乎存在一個類似宇宙「大爆炸」的突變產生階段。結腸癌細胞大規模爆發之前，基因突變隨機發生，數量增加純粹出於偶然，而不是因為突變賦予了細胞競爭優勢。目前尚不清楚，基於腫瘤細胞間存在達爾文競爭假說的適應性治療，是否適用於這種細胞持續隨機突變引發的癌症。

但科學家們依然達成了某種共識。在劍橋大會召開一年之後，組織者發表了一份概述如何將癌症更好歸類的文件。這份文件由 22 名研究者共同撰寫，包括蓋恩比等許多進化腫瘤學領域的權威學者。

目前，大部分醫療機構都使用一套 1-4 期的分期診斷系統，這套標準來自上世紀四十年代。醫生們通常會觀察癌細胞是否已經擴散到淋巴結或更廣的範圍，然後根據結果確定患者處在「哪一期」。1 期風險相對較小，而 4 期則意味著癌細胞已經大面積擴散。但是，這種分類方式並沒有將癌細胞的基因突變情況考慮在內。

這份聲明將癌症進程劃分為 16 個階段，希望醫學界能夠以全新的方式和角度看待癌症。例如，有些腫瘤細胞增長緩慢且累積突變率低，但是有些腫瘤正在快速擴增、遺傳多樣性變高、進入資源競爭期。後者最有可能發展出一種超越那些藥物敏感型癌細胞的方式，因此在某些情況下可能是最危險的——可能是適應性療法的最佳目標。

這群科學家建議的分類方案中，一個重要指標是對癌症和癌細胞變異速度的測量。過去十年里，運用檢測速度更快的 DNA 測序工具，研究者發現諾埃爾（蓋恩比那位用進化思維來研究癌症的老師）很有先見之明：腫瘤的基因變異速度往往非常之快。許多腫瘤的失控生長，不是兩三個基因突變引發的，而是由許許多多突變造成的。舉例來說，2012 年發表的一項重要實驗中，研究者在同一名患者的不同腎臟腫瘤樣本中，至少發現了 128 種不同的 DNA 突變。有證據表明，突變越多，癌症的侵襲性就越強，其中某一種 DNA 突變使腫瘤細胞獲得耐藥性的可能性就越大。在技術不斷進步的今天，我們不難想像，在未來的十年里，醫生會將病人腫瘤中的突變數納入常規檢查範疇。

圖片來源：Pixabay

雄心壯志

共識聲明發表那會，蓋恩比等人正努力在他辦公室下層的實驗室里進行細胞實驗。他們希望證明一個適應性治療的關鍵原則。該療法假設，當停止治療後，耐葯癌細胞的複製速度比不耐葯的細胞慢。上述理論建立在這樣的假設之上：耐葯細胞需要大量能量來維持耐葯功能，以防被藥物殺死。那麼在藥物治療的間隙，消耗能量更多的耐葯細胞會被消耗能量較少的不耐葯細胞競爭淘汰掉。

為收集證據證實這一想法，蓋恩比的研究小組將耐阿黴素藥物的人類乳腺癌細胞，和等量的不耐阿黴素人類乳腺癌細胞放在同一個培養皿中，觀察兩組細胞爭奪能源的過程。到第十天，耐葯細胞佔總數的 20%，並且這一比例還在緩慢減小。到實驗結束時，耐葯細胞已經下降到總細胞數的 10%。這一結果於 2018 年發表。

當然，這個實驗僅僅是在培養皿中完成，不是人體內，甚至還不是實驗鼠體內。一些資深癌症專家認同蓋恩比的想法，即當停用癌症藥物後，耐葯細胞可能會被其他細胞淘汰。但反對者認為，萬一蓋恩比是錯的怎麼辦？萬一患者在停用藥期間，體內的耐葯癌細胞大量繁殖怎麼辦？風險太高了。沒人願意加速死亡。

將癌症重新定位為一種慢性疾病，需要認知上的轉變。其他改進版的癌症療法或許可以緩解這種轉變。例如，有一種做法是讓癌症患者在用藥過程中，遵醫囑「給藥物放兩天假」。也許，只要我們能阻止癌細胞失控增長，忍受癌細胞在體內共存也不是一件特別困難的事。達爾文提出了宏觀進化論，講述了物種的興衰，對甲蟲和禿鷹一視同仁。這個有關癌症的新觀點可以被稱為「內進化論（endo--evolution）」：自然選擇在有機體自身組織中發揮的作用。

現如今，蓋恩比正專心研究成人晚期癌症，將其作為一種慢性疾病來對待。從這個意義上說，他正在挑戰莫菲特癌症中心外牆上的文字：「為癌症的預防和治癒做貢獻。」羅伯特·巴特勒在走進大樓檢查和治療時也會思考這句話：「就我的情況而言，肯定沒有治癒的打算。我們現在能做的就是控制。所以這句話也有點問題了，不是嗎？」巴特勒告訴我，他和莫菲特的一些研究人員正集思廣益，想著換個口號。「我們最終想出的是：『我們的目標是讓你不死於癌症』。我覺得這個挺可愛的，它更真實一些。」

10 月，他們一起設計了新的試驗，使用更複雜的進化模型來模擬患者循環使用、停止幾種藥物的情況，希望能在癌症不擴散時用傳統藥物加以治療，達到徹底消除癌細胞的目的。這可是個雄心壯志。

友情提示：

科學研究的進展迅速，但治病還是得聽醫生的，別拿自己當試驗品。

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