中美科學家合作研究成果登上《科學》，或為創製新葯奠定基礎
長效配體（LA-PTH結合的1型人源甲狀旁腺激素受體（PTH1R）與Gs蛋白複合物的冷凍電鏡結構；1型人源甲狀旁腺激素受體活化的可能模型。中國科學院上海藥物研究所 供圖
一項由中美科學家團隊合作研究的成果，或為創製治療骨質疏鬆症等疾病的新葯奠定基礎。
4月12日，澎湃新聞記者從中國科學院上海藥物研究所獲悉，國際頂級學刊《科學》（Science）雜誌當天以長文（Research Article；DOI:10.1126/science.aav7942）形式發表了這項研究成果：1型人源甲狀旁腺激素受體（Parathyroid hormone type 1 receptor, PTH1R）與Gs蛋白複合物冷凍電鏡精準（解析度=3.0?）三維結構，揭示了其長效激活狀態下的分子動力學機制，為創製治療骨質疏鬆症、甲狀旁腺功能減退症和惡病質等疾病的新葯奠定了堅實的基礎。
甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone, PTH）是一種典型的內分泌激素，80多年前被確定為調節血鈣水平的關鍵因子，對維持機體離子穩態和骨骼健全至關重要。甲狀旁腺激素的基因重組類似物是目前治療嚴重骨質疏鬆症最有效的藥物，但只能注射不能口服，治療過程極其不方便而且價格昂貴，開發有效的口服藥物勢在必行。
科學家們先後突破了受體表達量低、蛋白穩定性差和複合物形成難等技術瓶頸，獲得了長效配體LA-PTH與PTH1R及Gs蛋白結合的複合物，並解析了其三維結構。
該項研究展現了LA-PTH與胞外及跨膜結構域結合的細節，揭示了受體激活的分子機制及其與G蛋白三聚體相互作用的界面。這是首次報道的全長激活狀態1型人源甲狀旁腺激素受體之立體結構和首個處於長時激活狀態下的GPCR三維結構，同時也闡明了持續激活時細胞內環磷酸腺苷（cAMP）信號的轉導機理。
由於複合物結構的高解析度（3.0埃），相關科學家還意外發現了許多有序排列的脂質和膽固醇分子圍繞在受體跨膜區，這種現象可能具有穩定受體構象的效應。
既往的研究推測內源性配體通過「兩步模式」結合併激活B類GPCR：具有強親和力的配體羧基端首先結合受體的胞外結構域，隨後配體的氨基端插入跨膜結構域的疏水口袋。然而，人們對配體如何從受體上解離知之甚少。
甲狀旁腺激素既能快速激活其受體又可迅速解離。相關科研人員藉助長效激動劑延長了其在受體上的停留時間，隨後通過精巧細緻的三維分類技術，捕捉到了配體從受體上解離的過程。
構象靈活的受體胞外結構域結合配體後仍然保留了其動態的內在特性，並在不斷運動中對展現螺旋結構的配體產生兩種作用：（1）靠近配體產生應力促使其解螺旋和（2）遠離配體減弱其親和力。這兩種效應綜合導致配體羧基端首先從受體上解離。該項研究成果增進了對B類GPCR分子識別機制的認識。
該成果是由中國科學院上海藥物研究所徐華強團隊和王明偉團隊、浙江大學基礎醫學院張岩團隊以及美國匹茲堡大學醫學院Jean-Pierre Vilardaga團隊合作研究的。徐華強課題組趙麗華副研究員和博士研究生馬山山、浙江大學沈丹丹博士和美國匹茲堡大學Ieva Sutkeviciute博士為該論文的共同第一作者。
參加這項研究的合作單位還有美國文安德研究所（Van Andel Research Institute）、復旦大學和美國哈佛醫學院，經費來自中國科學院、國家自然科學基金委員會、國家科學技術部、國家衛生健康委員會、美國國立衛生研究院、上海市科學技術委員會、復旦大學?中國科學院上海藥物研究所融合創新基金、諾和諾德?中國科學院研究基金和中美兩國多個人才資助專項（如中國科學院青年創新促進會）等。
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