為什麼氯胺酮抗抑鬱？Science：這一快速葯可恢復受損神經

圖片來源：Pixabay

抑鬱症，一種常被忽視的精神類疾病，被世界衛生組織認定為全球第四大疾病負擔，也是導致患者功能殘疾的主要原因之一。全球約有1/7的人會在人生的某個階段遭受這一疾病的困擾。預計到2020年， 抑鬱症將成為僅次於心血管病的第二大疾病。在中國，抑鬱症確認人數約為3000萬。

更嚴重的是，在抑鬱症緩解的5年內，80%的患者會面臨複發，超30%的患者會發展成抵抗性抑鬱症。但是，從抑鬱症發作、緩解到複發，我們對這中間的許多神經變化一直未知。

2019年3月，美國FDA批准了首個治療抵抗性抑鬱症的新型鼻腔噴霧藥物——Spravato（Esketamine），其主要成分是氯胺酮的s-對映體，與氯胺酮（一種強效的麻醉劑）作用機制一樣，可通過靶向谷氨酸（與靶向血清素的常規抑鬱藥物不同）快速發揮作用。

氯胺酮（ketamine）是一種具有抗抑鬱特性的速效藥物，可在數小時（而不是數周或更長時間）內緩解抑鬱癥狀，是迅速減少患者自殺念頭的一個根本性突破。這一特質也為科學家們研究大腦變化提供了機會。

4月12日，最新一期的《Science》期刊發表了一篇文章，揭示了氯胺酮對大腦有修復功能。來自威爾康奈爾醫學院的Conor Liston團隊以小鼠為模型，解析了抑鬱下大腦的變化。

DOI: 10.1126/science.aat8078

大腦抑鬱前後的變化

他們記錄了小鼠抑鬱後的行為變化，並在小鼠經歷壓力之前和之後，拍攝了其大腦前額葉皮質中的樹突小棘（dendritic spines）的高解析度圖像。樹突小棘是神經元的重要突起，這一類神經元負責接受來自其他神經元的信號。

結果顯示，相比於未承受壓力的小鼠，經歷壓力的小鼠（表現出與抑鬱有關的行為）大腦前額皮質中的樹突小棘數量較少，具體表現為清除增加、形成減少。這意味著，小鼠抑鬱行為的出現與樹突小棘損失有關。

除了樹突小棘，壓力應激還會降低小鼠前額葉皮質中神經元的功能性連接和同時活躍。同樣，這一變化也與抑鬱相關行為有關。

為什麼氯胺酮可以抗抑鬱？

隨後，他們發現，氯胺酮可以快速恢復神經元的功能連接、同時間活動，並消除與抑鬱有關的行為。接受單劑量氯胺酮24小時後，與未接受氯胺酮的應激小鼠相比，接受治療的應急小鼠樹突小棘的形成增加，且抑鬱行為得到了逆轉。

更細節的是，雖然小鼠的行為改變和神經活動的變化很快（氯胺酮治療後3小時），但樹突小棘的形成發生得相對較慢（氯胺酮治療後12-24小時）。

這背後的機制需要更深層次的研究，但是研究團隊推測，這些發現可能表明，樹突小棘再生可能是氯胺酮誘導的前額皮質神經迴路功能恢復的結果。當研究人員選擇性地刪除藥物治療後新形成的樹突小棘後，小鼠會再次出現抑鬱癥狀。

這些結果表明，通過增強突觸形成並維持其不受損，可能有助於在治療後數天和數周內維持氯胺酮的抗抑鬱作用。

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參考資料：

[1] Ketamine reverses neural changes underlying depression-related behaviors in mice

[2] Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation

[3] Do antidepressants restore lost synapses?

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