結節性硬化症概述
結節性硬化症（TSC）是一種罕見的多系統遺傳性疾病，可導致非癌性腫瘤在大腦和其他重要器官如腎臟，心臟，肝臟，眼睛，肺和皮膚中生長。癥狀的組合可能包括癲癇發作，智力殘疾，發育遲緩，行為問題，皮膚異常以及肺和腎臟疾病。TSC由兩種基因TSC1和TSC2中的任一種突變引起，這兩種基因分別編碼蛋白質hamartin和tuberin。這些蛋白質作為腫瘤生長抑製劑，調節細胞增殖和分化的藥物。[1]
該疾病通常縮寫為結節性硬化症，其指的是患者大腦中的硬腫脹，首先由Désiré-Magloire Bourneville於1880年描述。
結節性硬化症的病例顯示特徵蝴蝶圖案的面部血管纖維瘤
內容
1 癥狀和體征
1.1 神經
1.2 神經精神病
1.3 腎臟
1.4 肺
1.5 心
1.6 皮膚
1.7 眼睛
1.8 胰腺
1.9 變異
2 遺傳學
3 病理生理學
4 診斷
5 管理
6 預後
7 流行病學
8 歷史
9 參考
體征和癥狀
TSC的物理表現是由於hamartia（畸形組織，如皮質塊莖），錯構瘤（良性生長，如面部血管纖維瘤和室管膜下結節）的形成，以及非常罕見的癌性成神經細胞瘤。這些對大腦的影響導致神經系統癥狀，如癲癇發作，智力殘疾，發育遲緩和行為問題。
神經
MRI中的TSC
三種類型的腦腫瘤與TSC有關：
巨細胞星形細胞瘤生長並阻斷腦脊液流動，導致腦室擴張，引起頭痛和嘔吐）
皮質塊莖：之後疾病被命名
室管膜下結節：在心室壁上形成
TSC的典型顱內表現包括室管膜下結節和皮質/皮質下塊莖[2]。
塊莖通常是三角形的，頂點指向心室，並且被認為代表異常神經元遷移的焦點。T2信號異常可能在成年期消退，但在組織病理學分析中仍然可見。在磁共振成像中，TSC患者可以表現出與異常神經元遷移一致的其他跡象，例如T2WI上的橈神經束高信號和異位灰質。
室管膜下結節由異常，腫脹的神經膠質細胞和奇異的多核細胞組成，這些細胞對神經膠質或神經元起源不確定。插入的神經組織不存在。隨著患者年齡的增長，這些結節有鈣化傾向。隨著時間的推移顯著增強和擴大的結節應該被認為是可疑的轉變為室管膜下巨細胞星形細胞瘤，其通常發生在Monro的孔內，在這種情況下它有發展為阻塞性腦積水的風險。
可以看到可變程度的心室擴大，阻塞性（例如通過Monro孔區域的室管膜下結節）或特性性質。
神經精神病
大約90％的TSC患者會出現一系列神經發育，行為，精神和社會心理障礙。「TSC相關的神經精神病學障礙」縮寫為TAND。與神經系統癥狀相比，這些困難的發現頻率較低，因而未得到治療。[3]大多數問題與更嚴重的智力遲鈍或與兒童期和青春期有關，並且如果該人無法溝通，則一些（例如情緒低落）可能未被報告。TAND可以在六個層面進行調查和考慮：行為，精神，智力，學術，神經心理和心理社會。[3]
最常見的行為問題包括過度活動，衝動和睡眠困難。同樣常見的是焦慮，情緒波動和嚴重的攻擊行為。不太常見的是抑鬱情緒，自我傷害和強迫症行為。[3]
患有TSC的人經常也被診斷為精神疾病：自閉症譜系障礙（ASD），注意力缺陷多動障礙（ADHD），焦慮症和抑鬱症。精神分裂症（以及幻覺或精神病等癥狀）在TSC中並不比一般人群更常見。TSC是自閉症譜系障礙最常見的遺傳原因之一，其影響近一半的TSC患者。ASD在TSC2中比TSC1更常見，並且更常見於早期和更嚴重的癲癇，並且具有較低的智力。ADHD在TSC中幾乎與ASD一樣頻繁（多達一半的TSC患者）。焦慮和抑鬱症一旦發生，通常在成年早期和能夠表達情緒的人中被診斷出來。[3]
TSC患者的智力能力差異很大。大約40-50％的人具有正常的智商。在TSC1中比在TSC2中更常見的是正常智商，在一項研究中，34％的TSC2與TSC1的10％相比存在嚴重的智力殘疾。許多研究已經檢查了癲癇的早發，類型和嚴重程度是否與智力有關。即使在具有正常智力能力的TSC患者中也會出現學術問題。這些通常是特定的學習障礙，如計算障礙（理解數學），但也包括影響學校生活的其他方面，如焦慮，缺乏社交技能或低自尊。[3]
在評估神經心理技能時，大約一半的TSC患者在某些地區處於最低的第5百分位數，這表明嚴重損害。這些包括注意力問題（例如，能夠專註於兩個獨立的事物，如看和聽），記憶（特別是回憶，口頭和空間工作記憶）和執行功能（例如，計劃，自我監控，認知靈活性）[3]。
TSC的心理社會影響包括個體的自尊和自我效能低，以及家庭應對複雜和不可預測的疾病的負擔。[3]
腎臟
計算機斷層掃描顯示CT患者肺淋巴管平滑肌瘤病患者腎臟多發性血管平滑肌脂瘤：疑似TSC
60％至80％的TSC患者患有稱為血管平滑肌脂肪瘤的腎臟良性腫瘤（曾經被認為是血腫，但現在被認為是真正的腫瘤），經常引起血尿。這些腫瘤由血管（血管 - ），平滑肌（ - 肌 - ）和脂肪（ - 脂質）組織組成。儘管是良性的，但是大於4cm的血管平滑肌脂肪瘤可能會自發地或創傷最小的情況下發生潛在的災難性出血。在沒有TSC的人群中，約有300人發現血管平滑肌脂肪瘤。然而，這些通常是單獨的，而在TSC中它們通常是多重的和雙邊的。
大約20-30％的TSC患者有腎囊腫，幾乎沒有問題。然而，2％也可能患有常染色體顯性多囊腎病。
非常罕見（
肺
TSC患者可以通過多發性囊腫（稱為淋巴管平滑肌瘤病（LAM））逐漸替代肺實質。最近的遺傳分析表明，TSC相關的淋巴管平滑肌瘤病中的增殖性細支氣管平滑肌是來自共存的腎血管平滑肌脂肪瘤的單克隆轉移。據報道，肺移植術後複發的TSC相關淋巴管平滑肌瘤病例[4]。
心
心肌的小腫瘤，稱為心臟橫紋肌瘤，在一般人群中很少見（可能是0.2％的兒童），但在TSC患者中很常見。大約80％的2歲以下TSC患兒至少有一個橫紋肌瘤，其中約90％患有多個橫紋肌瘤。絕大多數患有至少一個橫紋肌瘤的兒童，以及幾乎所有患有多個橫紋肌瘤的兒童都會被發現患有TSC。由專門從事心臟病學的產科超聲檢查員進行的產前超聲檢查可以在20周後檢測出橫紋肌瘤。橫紋肌瘤的大小從幾毫米到幾厘米不等，通常在下腔室（心室）中發現，在上腔室（心房）中較少見。它們在懷孕後半期大小增長，但在出生後退化，並且僅在約20％的兩歲以上兒童中出現。[5]
大多數橫紋肌瘤不會引起任何問題，但有些可能導致胎兒或第一年的心力衰竭。橫紋肌瘤被認為是導致生命後期心律失常發生的原因，這在TSC中相對常見。除了執行常規心電圖外，TSC患者很難發現心律失常。例如，心律失常可能導致與癲癇發作相混淆的暈厥，並且在發育遲緩的個體中可能無法報告心律失常等癥狀，如心悸。[5]
皮膚
96％的TSC患者存在某種形式的皮膚病徵象。大多數沒有問題，但有助於診斷。有些病例可能導致毀容，需要治療。最常見的皮膚異常包括：
大約90％的TSC患者存在色素減退的斑點（「灰葉斑」）[6]。這些小的白色或較淺的皮膚斑塊可能出現在身體的任何部位，並且是由缺乏黑色素引起的。它們通常是TSC出生時唯一可見的標誌。在皮膚白皙的人身上，可能需要Wood"s燈（紫外線燈）才能看到它們。在頭皮上，效果可能是一片白色的頭髮（poliosis）。小於3毫米的斑塊被稱為「五彩紙屑」皮膚病變。[6]
大約75％的TSC患者存在面部血管纖維瘤[6]。這些是由於血管和纖維組織組成的蝴蝶分布的鼻子和臉頰上的一些紅色斑點或凹凸。這種潛在的社會尷尬的皮疹開始出現在童年時代。
Ungual fibromas：也稱為Koenen腫瘤，這些是在腳趾甲或指甲周圍和下面生長的小肉質腫瘤。這些在兒童期很少見，但在中年時很常見。[7]它們通常在腳趾上比在手指上更常見，在15-29歲時發展，並且在女性中比在男性中更常見。
大約25％的TSC患者存在纖維性頭斑。[6]這些是通常在前額上發現的凸起的變色區域，但有時在頭皮或頭皮的其他部位。
大約一半患有TSC的人出現了Shagreen斑塊，出現在童年時期。[6]它們是厚皮質皮膚區域，像橘皮一樣凹陷，有色素，通常發現在下背部或頸背處，或分散在軀幹或大腿上。這些病變的頻率隨著年齡的增長而增加。
幾乎所有患有TSC的成人都會發現牙釉質凹陷。[6]
口內纖維瘤是在牙齦，面頰或舌頭內發現的小表面腫瘤。牙齦（牙齦）纖維瘤在約20-50％的TSC患者中發現，更常見於成人[6]。
眼睛
視網膜病變，稱為星形細胞錯構瘤（或「phakomas」），在眼科檢查中在地球後部顯示為灰白色或黃白色病變。星形細胞錯構瘤可以鈣化，並且它們在CT掃描中對鈣化的球狀物質進行鑒別診斷。
與TSC相關的非視網膜病變包括：
缺損
眼瞼血管纖維瘤
視神經乳頭水腫（與腦積水有關）
胰腺
在罕見的TSC病例中已經描述了胰腺神經內分泌腫瘤[8]。
變化性
患有TSC的個體可能沒有經歷上面討論的任何或所有臨床癥狀。下表顯示了被診斷患有TSC的個體的一些臨床體征的患病率。
TSC兒童體征的頻率，按年齡分組[9]
遺傳學
TSC以常染色體顯性遺傳方式遺傳。
TSC是一種遺傳性疾病，具有常染色體顯性遺傳模式，可變表達性和不完全外顯率[7] [10]。三分之二的TSC病例來自零星的遺傳突變，而不是遺傳，但他們的後代可能會從遺傳中繼承。目前的遺傳測試難以在大約20％被診斷患有該疾病的個體中定位突變。到目前為止，它已被定位到兩個基因座，TSC1和TSC2。
TSC1編碼蛋白質hamartin，位於染色體9 q34，並於1997年被發現。[11] TSC2編碼蛋白質tuberin，位於染色體16 p13.3，並於1993年被發現。[12] TSC2與PKD1鄰接，PKD1是一種多囊腎病（PKD）的基因。影響這兩種基因的嚴重缺失可能佔TSC患兒的2％，這些患者在兒童時期也患有多囊腎病[13]。TSC2與更嚴重的TSC形式有關。[14]然而，差異是微妙的，不能用於臨床識別突變。TSC2引起的TSC比例估計在55％至90％之間[15]。
TSC1和TSC2都是腫瘤抑制基因，根據Knudson的「雙擊」假說起作用。也就是說，第二次隨機突變必須在腫瘤發展之前發生。這就解釋了為什麼TSC具有很高的外觀，因此具有廣泛的表現力。
錯構瘤蛋白
Tuberin
病理生理學
Hamartin和tuberin作為一種複合物起作用，參與控制細胞生長和細胞分裂。該複合物似乎與RHEB GTP酶相互作用，從而將其與激活mTOR信號傳導隔離，mTOR信號傳導是生長因子（胰島素）信號傳導途徑的一部分。因此，TSC1和TSC2基因座的突變導致細胞生長和細胞分裂的控制喪失，因此導致形成腫瘤的傾向。TSC影響來自不同胚層的組織。可能發生皮膚和內臟損傷，包括血管纖維瘤，心臟橫紋肌瘤和腎血管平滑肌脂肪瘤。在這種疾病中看到的中樞神經系統病變包括皮質的錯構瘤，心室壁的錯構瘤和室管膜下巨細胞瘤，其通常發生在Monro的孔附近。
分子遺傳學研究已經確定了TSC的至少兩個基因座。在TSC1中，異常位於染色體9q34上，但基因蛋白的性質，稱為hamartin，仍不清楚。在TSC1中沒有發生錯義突變。在TSC2中，基因異常位於染色體16p13上。該基因編碼tuberin，一種鳥苷三磷酸酶活化蛋白。這種蛋白質的特定功能尚不清楚。在TSC2中，已報道了所有類型的突變;新突變經常發生。在一個基因或另一個基因突變的患者的臨床表型中尚未觀察到很少的差異。
來自TSC2基因中具有致病突變的個體的細胞顯示出與溶酶體消耗和自噬損傷相關的糖原的異常積累。自噬 - 溶酶體途徑對糖原的缺陷降解至少部分地與mTORC1的受損調節無關，並且通過聯合使用PKB / Akt和mTORC1藥理學抑製劑在培養的細胞中恢復[16]。
診斷
結節性硬化症被診斷為臨床和基因檢測。在TSC個體中已經鑒定出TSC1和TSC2基因中存在許多不同的突變。基因中的致病突變阻止蛋白質產生或使蛋白質失活。如果發現這種致病突變，則僅此一項就足以診斷TSC。然而，一些突變的效果不太清楚，因此不足以單獨進行診斷。在具有TSC的個體中，1比10和1/4之間沒有可以鑒定的突變。一旦在患有TSC的人中發現特定突變，該突變可用於在其他家庭成員中進行自信診斷。[6]
對於臨床診斷，沒有一個標誌對TSC是獨特的（特徵性的），並且在所有個體中都沒有看到所有跡象。因此，一起考慮幾個標誌，分為主要或次要特徵。具有兩個主要特徵，或一個主要特徵和至少兩個次要特徵的個體可以被明確診斷為TSC。如果僅存在一個主要特徵或至少兩個次要特徵，則診斷僅被視為TSC。[6]
結節性硬化症的診斷標準[6]
TSC可以在生命的任何階段首先被診斷出來。如果在常規超聲檢查中發現心臟腫瘤，則可能偶然進行產前診斷。在嬰兒期，癲癇，特別是嬰兒痙攣，或發育遲緩可能導致神經學測試。皮膚上的白斑也可能首先被注意到。在兒童時期，行為問題和自閉症譜系障礙可能引發診斷。在青春期，出現皮膚問題。在成年期，可能會出現腎臟和肺部問題。由於對另一個受影響人的家庭成員進行基因檢測，個人也可能隨時被診斷出來。[18]
管理
結節性硬化症影響多器官系統，因此需要多學科的醫療專業人員團隊。
在疑似或新診斷的TSC中，2012年國際結節性硬化症共識會議推薦以下測試和程序。[19]
記錄三代人的個人和家族歷史。遺傳諮詢和測試確定其他人是否有風險。
大腦的磁共振成像（MRI），用於識別塊莖，室管膜下結節（SEN）和室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）。
兒童接受基線腦電圖（EEG）和家庭教育，以識別癲癇發作是否/何時發生。
評估兒童的行為問題，自閉症譜系障礙，精神障礙，發育遲緩和神經心理問題。
掃描腹部各種器官中的腫瘤，但最重要的是腎臟中的血管平滑肌脂肪瘤。MRI優於CT或超聲。採取血壓和測試腎功能。
在成年女性中，測試肺功能並執行胸部的高解析度計算機斷層掃描（HRCT）。
檢查Wood"s燈（hypomelanotic macules），手指和腳趾（指甲纖維瘤），面部（血管纖維瘤）和口腔（牙齦和牙齦纖維瘤）下的皮膚。
在三歲以下的嬰兒中，進行超聲心動圖檢查橫紋肌瘤，並進行任何心律失常的心電圖（ECG）。
使用眼底鏡檢查視網膜錯構瘤或無色斑塊。
TSC的各種癥狀和併發症可能在整個生命過程中出現，需要持續監測和調整治療。2012年國際結節性硬化症共識會議推薦以下正在進行的測試和程序。[19]
對於年齡小於25歲的兒童和成人，每隔一到三年進行一次腦磁共振成像（MRI），以監測室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）。如果SEGA較大，生長或干擾心室，則更頻繁地進行MRI。25年後，如果沒有SEGA，則可能不再需要定期掃描。通過手術除去引起急性癥狀的SEGA，否則可指示手術或用mTOR抑製劑的藥物治療。
至少每年重複篩查TSC相關的神經精神疾病（TAND）。突然的行為改變可能表明存在新的身體問題（例如腎臟，癲癇或SEGA）。
常規腦電圖由臨床需求決定。
嬰兒痙攣最好用氨己烯酸和促腎上腺皮質激素作為二線療法治療。其他癲癇發作類型沒有TSC特異性推薦，但TSC中的癲癇通常難以治療（醫學難治）。
在整個生命中每隔一到三年重複腹部MRI。每年檢查腎（腎）功能。如果血管平滑肌脂肪瘤出血，最好用栓塞治療皮質類固醇治療。強烈要避免去除腎臟（腎切除術）。生長大於3 cm的無癥狀血管平滑肌脂肪瘤最好用mTOR抑製劑藥物治療。通過成像發現的其他腎臟併發症包括多囊腎病和腎細胞癌。
每5到10年對成年女性進行一次胸部HRCT。淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的證據表明更頻繁的檢測。儘管可能需要進行肺移植，但mTOR抑製劑藥物可能有所幫助。
每三到五年應進行一次12導聯心電圖檢查。
mTOR抑製劑依維莫司於2010年在美國被批准用於治療腦中的TSC相關腫瘤（室管膜下巨細胞星形細胞瘤）和2012年的腎臟（腎血管平滑肌脂肪瘤）[20] [21]。依維莫司還顯示了某些TSC患者治療癲癇的有效性證據。[22] [23] 2017年，歐盟委員會批准依維莫司治療與TSC相關的難治性部分性發作。[24]
神經外科干預可降低TSC患者癲癇發作的嚴重程度和頻率[25] [26]。栓塞和其他外科手術可用於治療伴有急性出血的腎血管平滑肌脂肪瘤。成人TSC患者淋巴管平滑肌瘤病（LAM）癥狀的手術治療包括胸膜固定術以預防氣胸和肺移植不可逆性肺功能[19]。
其他用於治療TSC表現和癥狀的治療方法包括用於頑固性癲癇的生酮飲食和用於LAM的肺康復治療。[27]通過激光治療可以減少面部血管纖維瘤，並且正在研究mTOR抑製劑局部治療的有效性。激光治療很痛苦，需要麻醉，並有疤痕和色素沉著的風險。[28]
預測
TSC患者的預後取決於癥狀的嚴重程度，其範圍從輕度皮膚異常到不同程度的學習障礙和癲癇到嚴重的智力殘疾，無法控制的癲癇發作和腎衰竭。那些癥狀輕微的人通常表現良好，過著長壽，富有成效的生活，而形式較嚴重的人可能有嚴重的殘疾。然而，通過適當的醫療護理，大多數患有這種疾病的人可以期待正常的預期壽命。[1]
一項針對埃及30名TSC患者的研究發現，「......癲癇發作年齡較早（
導致死亡的主要原因包括腎臟疾病，腦腫瘤，肺淋巴管平滑肌瘤病，以及嚴重智力障礙者的癲癇持續狀態或支氣管肺炎[30]。由橫紋肌瘤引起的心臟衰竭是胎兒或新生兒的風險，但隨後很少成為問題。血管平滑肌脂肪瘤和囊腫等腎臟併發症很常見，女性比男性和TSC2更常見於TSC1。腎細胞癌並不常見。淋巴管平滑肌瘤病僅對患有血管平滑肌脂肪瘤的女性有風險[31]。在大腦中，室管膜下結節偶爾會退化為室管膜下巨細胞星形細胞瘤。這些可能會阻止大腦周圍的腦脊液循環，導致腦積水。
檢測疾病後應進行遺傳諮詢。同樣重要的是要意識到雖然疾病沒有治癒，但癥狀可以對症治療。因此，對TSC的不同器官表現的認識是重要的。
流行病學
TSC發生在所有種族和族裔群體以及兩性中。活產流行率估計為每10萬人10至16例。1998年的一項研究[32]估計總人口流行率在每10萬人中約7至12例，其中超過一半未被發現。在發明CT掃描以識別大腦中的結節和塊莖之前，認為患病率低得多，並且與臨床診斷為患有學習障礙，癲癇發作和面部血管纖維瘤的人相關的疾病。儘管仍然被認為是一種罕見疾病，但與許多其他遺傳性疾病相比，TSC是常見的，全世界至少有100萬人。[9]
歷史
主要文章：結節性硬化症的時間表
Désiré-Magloire Bourneville
當皮膚科醫生描述出獨特的面部皮疹（1835年和1850年）時，TSC首先開始就醫。馮·雷克林豪森（von Recklinghausen，1862）提出了一個更完整的案例，他確定了一個剛生活過的新生兒的心臟和腦腫瘤。然而，伯恩維爾（Bourneville，1880年）首次將這種疾病描述為「結節性硬化症」，因此獲得了伯恩維爾病的名稱。神經病學家Vogt（1908）建立了癲癇，白痴和腺瘤皮脂腺的診斷三聯征（面部血管纖維瘤的一個過時術語）。[33]
癥狀定期添加到臨床圖片中。Gomez（1979）首先充分描述了目前所理解的疾病。醫學超聲，CT和MRI的發明使醫生能夠檢查活體患者的內部器官並大大提高診斷能力。
2002年，發現雷帕黴素治療可有效減少動物腫瘤。這導致人體試驗雷帕黴素作為治療幾種與TSC相關的腫瘤的藥物。[34]
丁香葉
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