雷公藤紅素通過調節大腦的免疫受體減肥

《自然》子刊：它有可能成為減肥藥中的「二甲雙胍」！科學家揭示雷公藤紅素的減肥機制，通過調節大腦的免疫受體。

哈佛醫學院Umut Ozcan團隊在《細胞》雜誌發表的一項重磅研究成果[1]。他們發現，從雷公藤根中提取的一種物質——雷公藤紅素，能減去肥胖小鼠45%的體重，並可能對2型糖尿病、脂肪肝等疾病有治療效果！目前，雷公藤紅素正在進行I期臨床試驗[2]。（前排提醒，雷公藤含有劇毒物質，對人體副作用極大，千萬不要去嘗試）

雷公藤紅素在小鼠中表現出來強大的減肥效果

作為減肥藥，雷公藤紅素在小鼠中的效果幾近完美。它的作用是提升瘦素的敏感性，既能降低進食慾望，減少能量攝入，又能加快脂肪的消耗。而在飢餓狀態下，其作用又會消失，使瘦素回到正常水平，不影響進食；此外，雷公藤紅素只針對脂肪組織，不會影響瘦體重（除脂肪以外的體重），與飢餓導致的體重下降效果迥異。這些特點，讓它成為最具潛力的減肥藥。

不過，目前人們只知道，雷公藤紅素是通過瘦素起作用的，卻不知道它是如何影響瘦素的。中間還存在著認知的鴻溝，讓人無法完全放心，也限制了其改進的潛力。

最近，Ozcan團隊終於揭開了雷公藤紅素減肥作用的一個關鍵環節。他們發現，雷公藤紅素的作用，是通過白介素1受體1（IL1R1）介導的。只有IL1R1功能正常時，瘦素才會發揮作用。而若IL1R1缺失，雷公藤紅素在小鼠身上表現出來減肥、抗糖尿病、減脂肪肝等效果，則會完全喪失。

這個研究加深了我們對雷公藤紅素減肥機制的認識，並將指引下一步的研究。相關論文發表在著名學術期刊《自然·醫學》上[3]。

左：第一作者Xudong Feng 右：Umut Ozcan

現代人普遍了碰到肥胖問題，一個重要的原因在於環境變化得太快了，人體無法適應新的環境。

在漫長的歷史中，飢餓才是人類的常態。為了應付這種環境，人類進化出了強大的營養物質吸收和儲存（合成脂肪）能力，並在飢餓的驅使下尋找食物的動力。

進入工業時代後，尤其是現代社會的這幾十年，大多數人類已不用再為食物發愁。可是我們的基因還是那個基因，它們不停驅使人類去尋找食物，並高效地將攝入的食物儲存起來。由此，才導致了大規模的肥胖問題。

肥胖引起的問題相當嚴重，與癌症、心血管疾病、糖尿病、高血壓等諸多疾病息息相關，我們已經做過很多報道了。

肥胖會增加各種疾病的風險

1994年和1995年，Friedman和他的合作者分別在《自然》和《科學》上發表兩篇具有歷史意義的論文，讓人類看到了解決肥胖問題的曙光[4,5]。

他們發現，脂肪組織分泌的一種激素——瘦素，可以激活下丘腦處的神經元，向大腦傳達一種「我吃飽了」的信號，從而抑制食慾。並且，它還可以增加能量消耗，減少脂肪的合成和儲存。瘦素的這種作用，就是人類用來調節自身能量平衡的。

瘦素作用的發現，打開了肥胖研究的新篇章。它就像一座燈塔，指明了人類解決肥胖問題的方向。

但是，人類卻在這個方向上擱淺了。因為在很多肥胖者中存在一個嚴重的問題——瘦素抵抗。

瘦素主要作用於大腦

科學家在肥胖小鼠和人類中都觀察到，即使血液中的瘦素水平已經很高了，仍然無法激起足夠的飽腹感，不能向人類傳遞中止進食的信號，也不能減少脂肪積累。可以類比糖尿病患者的胰島素抵抗。

瘦素抵抗是肥胖的主要風險因素。

有人想到用藥物來解除或減輕瘦素抵抗，可在20年的時間內，這種努力無一不以失敗告終。

不過，科學家還是有一些發現，那就是，內質網脅迫是導致瘦素抵抗的重要原因。

2015年，Ozcan團隊對1000多能夠減輕內質網脅迫的化合物，進行篩選，終於找到了一種能破解瘦素抵抗的藥物，也就是文章開頭所說的最具潛力的減肥藥——雷公藤紅素。

雷公藤紅素提取自雷公藤的根

但是，雷公藤紅素到底是如何增強瘦素作用的呢？目前還不是很清楚。

Ozcan團隊繼續進行了深入探索。

考慮到瘦素主要是通過下丘腦起作用的，研究人員用雷公藤紅素處理了小鼠後，對小鼠下丘腦的轉錄組進行了分析，發現雷公藤紅素要通過白介素1受體1（IL1R1）起作用。

雷公藤紅素可以增加IL1R1的表達，並增強整條信號通路。

如果將IL1R1敲除，雷公藤紅素將不會有減肥的效果，小鼠進食也不再受控制。並且，無論是外周系統，還是中樞系統的IL1R1，被藥物抑制後，都會影響雷公藤紅素的減肥效果。

白介素1受體1（IL1R1）對雷公藤紅素的作用至關重要

原本在雷公藤紅素的幫助下，肥胖小鼠的瘦素，能使下丘腦細胞中的STAT3信號通路增強，調控代謝相關基因的表達。可IL1R1的缺失，抵消了這種效果。

這說明IL1R1在介導雷公藤紅素的效果中，發揮了關鍵作用。這為我們繼續深入研究雷公藤紅素的作用機制，開了個好頭。同時也揭示了免疫信號與代謝信號之間的交匯，為未來開發更多更好的減肥藥奠定基礎。

其實，人們發現的雷公藤紅素作用機制不止於此。

之前有研究發現，雷公藤紅素能將小鼠皮下的白色脂肪轉化為棕色脂肪轉，並加速棕色脂肪的消耗[6]。

此外，2017年，廈門大學的張曉坤教授發現，雷公藤紅素能靶向線粒體，抑制炎症反應，進而挽救小鼠因高脂飲食的導致肥胖[7]。

這些研究都說明，雷公藤紅素能從多個方面治療肥胖疾病。

不過，再次提醒大家，不要擅自去嘗試雷公藤，它含有多種劇毒物質，對肝臟、神經系統、腎臟等都有毒害作用。

雷公藤紅素在人體是否有效，還是要看臨床試驗的結果，現在只需耐心等待。

最後，希望雷公藤紅素能像青蒿素一樣，為人類的健康做出重要貢獻。

或許肥胖和2型糖尿病的機制類似，胰島素抵抗，瘦素抵抗..。

參考資料：

[1] Liu J, Lee J, Hernandez M A, et al. Treatment of Obesity with Celastrol[J]. Cell, 2015, 161(5): 999-1011.

[2]https://medicalxpress.com/news/2019-03-celastrol-sensitizes-brains-leptin-curbing.html

[3] Xudong Feng et al. IL1R1 is required for celastrol』s leptin-sensitization and antiobesity effects[J]. Nature Medicine, 2019. Doi.org/10.1038/s41591-019-0358-x

[4] Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.[J]. Nature, 1994, 372(6505): 425-432.

[5] Halaas J L, Gajiwala K S, Maffei M, et al. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene.[J]. Science, 1995, 269(5223): 543-546.

[6] Weisberg S, Leibel R, Tortoriello D V, et al. Proteasome inhibitors, including curcumin, improve pancreatic β-cell function and insulin sensitivity in diabetic mice[J]. Nutrition & Diabetes, 2016, 6(4).

[7] Hu M, Luo Q, Alitongbieke G, et al. Celastrol-Induced Nur77 Interaction with TRAF2 Alleviates Inflammation by Promoting Mitochondrial Ubiquitination and Autophagy[J]. Molecular Cell, 2017, 66(1): 141-153.

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