Nature深度綜述：針對最常見的血液癌症，哪些創新療法值得關注？

本文轉載自「葯明康德」。

根據世界癌症研究基金會（WCRF）的統計，非霍奇金淋巴瘤（NHL）是世界上最常見的血液癌症，患者人數占所有癌症患者的3%。根據美國癌症協會（American Cancer Society）的估計，在2019年，將有超過7.4萬人確診患上NHL，其中包括成人和兒童，而且有大約2萬人會因此去世。男性一生中患上NHL的風險為1/42，女性為1/54。在世界範圍內，NHL患者達到150萬人。

NHL是一類淋巴腫瘤的總稱，它是由於淋巴細胞癌變而導致的惡性癌症。其中B細胞淋巴瘤（BCL）佔NHL的大多數（>85%），其它癌症源於T細胞或者天然殺傷細胞的癌變。NHL通常被劃分為疾病進展緩慢的惰性NHL（iNHL），和疾病進展迅速的侵襲性NHL（aNHL）。濾泡性淋巴瘤（FL）和瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的惰性和侵襲性淋巴瘤亞型，它們分別佔NHL患者總數的1/5和1/3。

在治療NHL的療法多種多樣，包括小分子靶向葯，生物製劑和最新的癌症免疫療法，而且在研療法中包含了多種創新治療模式和重磅藥物。日前，《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇文章對治療NHL的獲批和在研療法進行了盤點，今天，葯明康德的微信團隊將與讀者分享這篇文章的精彩內容。

治療NHL的獲批療法

目前治療NHL的指南推薦使用抗CD20靶向療法——主要是羅氏的Rituxan（rituximab）或Gazyva（obinutuzumab，只適用於治療FL）與化療聯用，作為一線治療選擇。大多數NHL亞型患者對一線療法的反應率很高（DLBCL 80%；FL 90%），三年無進展生存率達到70%左右。然而很多患者會出現癌症複發。對複發/難治性NHL（R/R NHL）患者的治療仍然是一個重大挑戰。通常的療法是抗CD20抗體和更高劑量的化療，對於那些無法耐受高劑量化療的患者來說，使用免疫調節藥物與rituximab相結合是一種治療選擇。有些患者可以通過接受自體幹細胞移植來導致長期緩解。

最近，多款創新藥物也獲得批准治療R/R NHL，其中包括靶向CD30的抗體偶聯藥物（ADC）brentuximab vedotin（Seattle Genetics）；兩款布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑製劑——ibrutinib（楊森/艾伯維）和acalabrutinib（阿斯利康）；三款PI3Kγ/δ抑製劑——idelalisib（吉利德科學），copanlisib（拜耳），duvelisib（Verastem Oncology）。FDA也批准默沙東的Keytruda（pembrolizumab）治療R/R原發性縱隔大B細胞淋巴瘤。

如果患者已經窮盡了這些一二線療法，他們的治療選擇是靶向CD19的CAR-T細胞療法，它們包括諾華的Kymriah（tisagenlecleucel）和Kite Pharma的Yescarta（axicabtagene ciloleucel）。

治療NHL的在研療法

目前有多種創新在研療法處於後期臨床開發階段，並且表現出良好的療效，其中包括：

部分處於臨床後期的NHL在研療法（數據來源：參考資料[1]，葯明康德製圖）

安進公司的Blincyto（blinatumomab）是一款雙特異性T細胞接合器，它是一種雙特異性抗體，一端可以結合T細胞表面的CD3受體，另一端結合B細胞表面的CD19抗原，將T細胞拉到腫瘤細胞附近殺傷腫瘤細胞。Blincyto已經獲得批准治療B細胞急性淋巴性白血病。它目前在2/3期臨床試驗中治療R/R侵襲性B細胞NHL患者。這些患者已經接受過兩輪化療。Blinatumomab表現出69%的總緩解率（ORR），其中37%的患者達到完全緩解（CR）。

羅氏的polatuzumab vedotin是一種靶向CD79B抗原的ADC。它目前在與化療和rituximab聯用，用於治療初治DLBCL患者。在2期臨床試驗中，這一組合療法表現出卓越的療效，與活性對照組相比，將polatuzumab vedotin加入治療方案將PFS提高2倍多（6.7個月比2個月），中位總生存期提高1倍多（12.4個月比4.7個月）。目前檢驗這一組合療法的3期試驗預計在今年12月獲得主要終點數據。這款ADC的監管申請已經獲得FDA的優先審評資格，它可能改變治療DLBCL的一線治療標準。

MorphSys/Xencor聯合開發的MOR28是一款靶向CD19的單克隆抗體。它目前在2/3期臨床試驗中與bendamustine聯用，治療R/R DLBCL患者。在2期臨床試驗中，MOR208與化療和lenalidomide聯用，在治療R/R DLBCL患者時達到49%的ORR和31%的CR。在3期試驗中，MOR208的療效將與rituximab進行比較，如果MOR208的療效優於rituximab，它與化療的組合可能提供一線治療DLBCL的另一種選擇。

在免疫檢查點抑製劑方面，德國默克/輝瑞聯合開發的抗PD-L1抗體Bavencio（Avelumab）和百時美施貴寶（BMS）的Opdivo（nivolumab）均在2/3期臨床試驗中與其它療法聯用治療R/R DLBCL 或R/R NHL。這些療法的療效可能與默沙東的Keytruda相當。

Juno Therapeutics/新基公司聯合開發的靶向CD19的CAR-T療法lisocabtagene maraleucel（JCAR017）目前在2期臨床試驗中治療R/R B細胞血癌。

在小分子藥物研發方面，多種靶向細胞生存信號通路的小分子也已經進入了後期臨床階段。其中艾伯維/羅氏的重磅葯Venclexta（venetoclax）目前在2/3期臨床試驗中，與ibrutinib聯用治療套細胞淋巴瘤（MCL）。將venetoclax與ibrutinib和抗CD20抗體聯用可能進一步增強這一治療方案的療效。

索元生物的藥物開發理念（圖片來源：索元生物公司官網）

在三款口服蛋白激酶抑製劑中，索元生物（Denovo Biopharma）的enzastaurin已經進入3期臨床試驗，它與rituximab和化療聯用，作為一線療法，治療DGM1陽性的高風險DLBCL患者。索元生物的研發策略是通過特定生物標誌物，篩選出患者中對療法敏感的患者亞群。

展望未來

目前，抗CD20抗體（包括rituximab和obinutuzumab）是治療NHL的主要療法。然而到2023年，polatuzumab vedotin，MOR2018和venetoclax可能已經成為獲批療法。而且，CAR-T療法正在成為治療多種NHL亞型最有希望的治療選擇，它們的安全性，製造工藝和製造成本方面的改進將決定CAR-T療法的應用範圍。

NHL療法2018年和2023年的市場份額（圖片來源：參考資料[1]）

同時，rituximab的生物類似葯Truxima和Rixathon已經獲得批准，這些藥物也有望在2023年前上市。可以預見，未來NHL的治療手段將更為多樣，除了開發更有效的治療手段以外，利用基因突變分析，選擇對療法敏感的患者將進一步改善治療後果並且降低治療成本。

End

參考資料：

[1] Chaudhari et al., (2019). Non-Hodgkin lymphoma therapy landscape. Nature Reviews Drug Discovery, Retrieved April 16, 2019,

[2] What Is Non-Hodgkin Lymphoma? Retrieved April 16, 2019

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