科學家發出克服前列腺癌臨床耐葯的新型RORγ抑製劑

近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院許永課題組針對前列腺癌臨床耐葯研發出新型RORγ抑製劑XY101。該研究成果在線發表於藥物化學國際期刊Journal of Medicinal Chemistry上。

在全球範圍內，前列腺癌（PC）是男性中第二大最常見的癌症類型，僅次於肺癌。據估計，在2018年有120萬男性被診斷為前列腺癌。在我國，前列腺癌發病率佔全部癌症第6位。臨床上前期主要採用雄激素剝奪療法（ADT）治療前列腺癌，然而幾乎所有患者最終都會發展為致命性的去勢抵抗型前列腺癌（CRPC）。雖然FDA於2011年和2012年批准的第二代抗雄激素藥物（如恩雜魯胺和阿比特龍）對緩解疾病進展具有一定的效果，但是患者使用後會很快出現臨床耐葯。因此，迫切需要尋找治療前列腺癌的新靶標和新藥物。

許永團隊長期致力於創新藥物靶標發現、確證和創新藥物開發研究（Nature Medicine，2016，22，488-496；Cell Research，2013，23，1043-1054；J Med Chem，2018，61，3037-3058；J Med Chem，2016，59，1565-1579）。團隊前期以前列腺癌耐葯等尚未滿足的臨床需求為導向，以計算生物學、藥物分子設計等理論策略為驅動，建立了藥物化學、化學生物學、結構生物學等多學科交叉技術平台。研究團隊的項目「激素受體相關靶標的發現確證及成藥性先導化合物發現研究」獲2018年度廣東省自然科學獎二等獎。

在前期研究中，研究團隊與加州大學戴維斯分校教授陳宏武合作（Nature Medicine，2016，22，488-496），首次發現核激素受體RORγ是作用於雄激素受體AR上游的關鍵驅動因子，直接調控雄激素受體AR的表達；確證了RORγ是前列腺癌及其耐葯治療的新靶標，為從源頭上克服臨床耐葯難題提供了概念驗證（Proof of concept）和全新的解決方案。

在該項工作中，研究團隊利用片段組合及基於蛋白結構的優化策略，針對前期獲得的前列腺癌新靶標RORγ發展了一種新型抑製劑XY101。該化合物顯著抑制RORγ的轉錄活性（IC50 = 30 nM），具有優越的選擇性、良好的代謝穩定性和體內生物利用度（T1/2 = 7.32 h， F = 59%）。在體外，化合物XY101可以抑制多種前列腺癌細胞的增殖與克隆形成，同時可有效抑制前列腺癌細胞中AR、AR-v7和AR調控的下游基因PSA等以及ERG和MYC等癌基因的表達。在體內，化合物XY101表現出良好的成藥性，能夠顯著抑制由22Rv1細胞構建的小鼠異種移植前列腺癌模型中的腫瘤生長。該研究為針對前列腺癌及其臨床耐葯的藥物開發提供了一類新的候選化合物。

許永課題組博士生張岩、吳錫山和薛曉纖為該工作的共同第一作者，許永為通訊作者。研究還得到合作單位加州大學戴維斯分校、紐西蘭奧克蘭大學、澳大利亞CSIRO等合作者的大力支持。該研究獲得科技部重大新葯創製項目、國家自然科學基金、中科院國際合作項目、美國前列腺癌基金會（2016 Prostate Cancer Foundation Challenge Award）等的支持。

克服前列腺癌臨床耐葯的新型RORγ抑製劑

來源：中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院

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