NEJM：基因治療可恢復罕見免疫缺陷病嬰兒的免疫力

資料圖（左一Harry Malech）

美國國立衛生院科研究團隊對8名患有X-連鎖嚴重聯合免疫缺陷症（X-SCID）的嬰兒進行了實驗性基因治療，在治療後兩年內，這些嬰兒的免疫系統功能和正常生長均有顯著改善。而且，這種新方法似乎比以前測試的X-SCID基因治療策略更安全、有效。相關研究發表在新英格蘭醫學雜誌上。

DOI: 10.1056/NEJMoa1815408

嬰兒X-SCID是由IL2RG基因突變引起的，如果不加以治療，通常會在兩歲前死於各種感染併發症。理想的治療方式是移植同胞兄弟姐妹的外周血、骨髓和臍血幹細胞。然而，患有該疾病的嬰兒中只有不到20％有適合的捐贈者。那些沒有匹配的兄弟姐妹的人通常接受來自父母或其他捐贈者的移植，這些移植可以挽救生命，但通常只能部分地恢復免疫力。另外，這些患者需要接受終身治療，並可能會繼續經受包括慢性感染在內的複雜醫療問題。

美國國立衛生研究院（NIH）國家過敏和傳染病研究所（NIAID）主任Anthony S. Fauci博士說：「一旦被診斷為X-連鎖嚴重聯合免疫缺陷會對家庭造成創傷。而這些激動人心的新結果表明，基因治療為患有這種嚴重極端疾病的嬰兒，特別是那些找不到最佳幹細胞移植的患者提供了一線生機，讓他們有機會過上充實健康的生活。」

該研究在St. Jude和舊金山加州大學貝尼奧夫兒童醫院進行。首先從患者的骨髓中獲得造血幹細胞。然後，將不能引起疾病的工程化慢病毒用作載體或「載體」，將正常的IL2RG基因遞送至細胞。最後，將幹細胞注入患者體內，患者同時接受低劑量的化療藥物白消安，以幫助基因修正的幹細胞在骨髓中建立自身並開始產生新的血細胞。

在這樣的基因治療後3-4個月內8個嬰兒中，有7個體內產生了正常數量的免疫細胞，包括T細胞、B細胞和NK細胞。另外一個嬰兒雖然第一次T細胞較低，但是在第二次輸注遺傳修飾的幹細胞後數量大大增加。而且參與者在治療前的病毒和細菌感染也隨之解決。研究人員表示，儘管一些參與者經歷了預期的副作用，例如化療後血小板計數低等，但是實驗性基因治療總體上是安全的。

NIAID臨床免疫學和微生物學實驗室基因免疫治療科主任Harry Malech說：「我們的基因治療方法為患有X-SCID的嬰兒，以及我們在NIH的研究中為年齡較大的兒童和年輕人恢復了廣泛的免疫功能，這是前所未有的。」 Malech博士與St.Jude的Brian Sorrentino博士共同促進了慢病毒基因治療方法的發展，但Brian Sorrentino博士於2018年底去世。Malech說：「如果沒有我的好朋友和合作者的努力，這些令人鼓舞的結果是不可能的。Brian Sorrentino在開發這種治療方法並將其納入臨床試驗方面發揮了重要作用。」

這項研究與之前的X-SCID基因治療策略（使用其他載體和化療方案）相比更安全，更有效。在以前的研究中，基因療法恢復了T細胞功能，但沒有完全恢復包括NK細胞和B細胞的其他關鍵免疫細胞的功能。這項研究中，參與者不僅恢復了NK細胞和B細胞功能，甚至還有4名嬰兒停止了靜脈注射免疫球蛋白來提高免疫力。這四種抗體中有三種對兒童接種疫苗產生了抗體反應，表明B細胞功能強大。

此外，一些早期基因治療研究的參與者後來發展成白血病，科學家懷疑這是因為載體激活了控制細胞生長的基因。今天報道的研究中使用的慢病毒載體旨在避免這種結果。

目前，研究人員持續關注接受慢病毒基因治療的嬰兒，以評估這種免疫重建的持久性以及治療的潛在長期副作用。研究人員計劃擴大試驗人群，包括其它患病嬰兒、大齡兒童以及年輕人。

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參考資料：

[1] Gene therapy restores immunity in infants with rare immunodeficiency disease

[2] Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1

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