避免倫理爭議？科學家在子宮裡矯正胚胎致命基因突變

　　來源：學術經緯

　　本周，最新一期《科學》子刊《Science Translational Medicine》的封面論文向我們講述了關於基因療法的一項最新進展——來自賓夕法尼亞大學醫學院和費城兒童醫院的一支團隊成功修復了小鼠的一種致命基因突變。令人讚歎的是，在修復突變時，這些小鼠甚至還沒有誕生！

▲本研究登上了最新一期《Science Translational Medicine》的封面（圖片來源：EO TRUEBLOOD/THE CHILDREN『S HOSPITAL OF PHILADELPHIA）

　　具體來看，研究人員們所針對的是一種先天性遺傳疾病——表面活性蛋白缺乏症（surfactant protein deficiency）。作為一類脂蛋白，表面活性蛋白能夠減少肺部表面的張力，對於肺的正常功能具有重要的作用。但一些罕見的情況下，嬰兒體內會出現基因突變，讓表面活性蛋白出現缺陷。在母體中，嬰兒尚可以通過胎盤獲得氧氣。但在出生後，需要自主呼吸的患兒由於肺部功能不足，往往會在幾個小時內快速出現呼吸衰竭，導致死亡。目前，我們對於這種疾病幾乎無能為力。想要挽救這些嬰兒的生命，我們必須在他們誕生前，就矯正胚胎的致命基因突變。

　　而本項研究則對「胚胎基因療法」的可行性進行了檢驗。「我們想要知道這種策略是否可行，」本研究的負責人之一，賓夕法尼亞大學醫學院教授Edward E。 Morrisey說道：「這裡的關鍵是如何指導基因編輯系統靶向呼吸道和肺部的細胞。」

▲這套基因編輯系統的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

　　為此，研究團隊開發了一種CRISPR基因編輯熒光報告系統來進行測試。在小鼠模型中，他們首先將這一系統注射入妊娠晚期母鼠的羊水中。按設想，隨著胚胎的呼吸動作，這些系統也能進入小鼠胚胎即將成型的呼吸道和肺部，進行基因編輯。而倘若基因編輯成功，我們就能在這些位點觀察到熒光。

　　他們成功了。顯微鏡下，研究人員們清楚地看到了基因編輯帶來了綠色熒光，表明這套系統的確可以在子宮內對胚胎進行基因編輯。更可喜的是，這些基因編輯結果看似可以長期維持。具體來看，得到基因編輯的細胞里，很多屬於2型肺泡細胞，它們正是產生表面活性蛋白的關鍵細胞。

▲研究人員們在肺部看到了預示基因編輯成功的綠色熒光（圖片來源：Penn Medicine）

　　在這一技術的初步框架搭建完畢後，研究人員們決定測試其修復小鼠基因突變的能力。他們使用了一種特殊的小鼠模型，其體內帶有一條突變的SFTPC基因（會導致表面活性蛋白出現異常），另一條則是正常的野生型SFTPC基因。隨後，這些小鼠胚胎被分為3組，一組不接受任何治療，一組接受對照基因編輯（只表達綠色熒光蛋白），另一組則在表達綠色熒光蛋白的同時，還能讓突變的SFTPC基因失活。研究人員們期望通過這種基因編輯，讓小鼠胚胎不再產出異常的表面活性蛋白，從而重塑肺部的生理形態，讓其恢復健康。

　　研究發現，不接受治療，或僅僅接受對照治療的小鼠胚胎，在動物出生的6個小時後全部死亡。而接受了基因編輯治療的小鼠胚胎，在24小時後依舊有8%的幼鼠存活。在出生後的第七天，總存活率依舊為5.7%。由於這些小鼠隨後被用作肺部的解剖分析，研究人員們並未獲得更長期的存活數據。但從肺部結構來看，形態學上也得到了改善。

▲相較對照（綠色與紫色），接受基因編輯治療的小鼠（紅色）生存率有所改善（圖片來源：參考資料[1]）

　　「能夠通過基因編輯技術，在妊娠中期到晚期，在不可逆轉的病理癥狀出現之前就對疾病進行治癒或者緩解，是一件令人興奮的事情！」本研究的另一位負責人，費城兒童醫院的William H。 Peranteau教授說道：「這對於肺部疾病來說尤其如此。肺部功能在出生時有更為重要的作用。」

　　一些評論指出，這項研究有望避免對胚胎進行基因編輯的倫理爭議——在小鼠實驗中，進行基因編輯的時間是出生前4天，相當於人類懷孕的28周後。此時的胎兒已可算做比較極端的早產兒，從而避免了對人類胚胎進行編輯所產生的一系列問題。此外，這種基因編輯理論上也不會改變生殖細胞。

　　但研究人員們也指出，在規避一些重要倫理爭議的同時，它也會帶來一些全新的風險。譬如對出生後個體進行基因編輯，至少不會影響到母體。而懷孕期間的基因編輯，其對母親的潛在影響尚且未知。此外，在另一組對照中，接受了基因編輯的野生型小鼠，在出生後7天只有25%的生存率，從而可能限制它的應用。

　　總結來說，這項研究是基因編輯療法的一次良好嘗試，且從概念上驗證了在妊娠期間對胚胎進行基因編輯的可行性。這對於那些罹患致命先天性遺傳病的胎兒來說，可能打開了一扇治療的新窗口。當然，從小鼠實驗到最終應用於人體，我們還有很長的路要走。

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