PNAS：在人細胞中構建出一種強大的基於CRISPR/Cas9的雙核CPU

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在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院的研究人員將兩個基於CRISPR-Cas9的核心處理器整合到人體細胞中，這代表了在構建強大的生物計算機方面邁出了重要的一步。相關研究結果發表在2019年4月9日的PNAS期刊上，論文標題為「A CRISPR/Cas9-based central processing unit to program complex logic computation in human cells」。論文通訊作者為蘇黎世聯邦理工學院生物系統科學與工程系生物技術與生物工程教授Martin Fussenegger。

圖片來自Colourbox/Steven Emmett, ETH Zurich。

基於從數字世界借來的模型通過基因開關控制基因表達長期以來一直是合成生物學的主要目標之一。數字技術使用所謂的邏輯門來處理輸入信號，產生電路，比如，僅當輸入信號A和B同時存在時才產生輸出信號C。

迄今為止，生物技術學家已經嘗試在細胞中的蛋白編碼基因開關的幫助下構建這樣的數字電路。然而，這些數字電路有一些嚴重的缺點：它們不是非常靈活，只能接受簡單的編程，並且一次僅能夠處理一個輸入信號，比如一種特定的代謝分子。因此，細胞中更複雜的計算過程僅在某些條件下是可能的，這並不可靠且經常失敗。

即使在數字世界中，電路依賴於電子形式的單個輸入。然而，這樣的電路以其速度對此進行補償，每秒執行高達十億個命令。相比之下，細胞較慢，每秒可處理多達10萬種不同的代謝分子作為輸入。然而，迄今為止，之前的細胞計算機甚至沒有充分利用人體細胞的巨大代謝計算能力。

由生物組分構建成的CPU

如今，Fussenegger及其團隊發現一種方法利用生物組分構建一種靈活的稱為中央處理單元（CPU）的核心處理器，它接受不同類型的編程。他們開發出的這種處理器基於經過基因修飾的CRISPR-Cas9系統，並且基本上能夠以RNA分子（稱為嚮導RNA）的形式接受所需數量的輸入。

Cas9蛋白的一種特殊變體構成了這種處理器的核心。通過對由嚮導RNA（gRNA）序列遞送的輸入作出反應，CPU調節特定基因的表達，這個基因接著產生特定的蛋白。通過這種方法，這些研究人員能夠對人體細胞中的可擴展電路進行編程---就像數字半加法器那樣，它們由兩個輸入和兩個輸出組成，並且能夠執行兩個單位二進位數的加法運算。

強大的多核數據處理功能

這些研究人員更進了一步：他們通過將兩個核心處理器集成到細胞中，構建出一種生物雙核處理器，就像數字世界中的雙核處理器那樣。為此，他們使用來自兩種不同細菌的CRISPR-Cas9組分。Fussenegger對這一結果感到高興，說道：「我們構建出第一台帶有多個核心處理器的細胞計算機。」

這種生物計算機不僅非常小，而且理論上可以擴展到任何可想到的大小。Fussenegger說道，「想像一下擁有數十億個細胞的微小組織（microtissue），每個細胞都配備了自己的雙核處理器。這樣的"計算機構（computational organ）"在理論上可以獲得遠遠超過數字超級計算機的計算能力，並且僅使用一小部分能量。」

在診斷和治療中的應用

細胞計算機可用於檢測體內的生物信號，比如某些代謝產物或化學信使，處理它們並相應地對它們作出反應。通過一種適當編程的CPU，細胞能夠將兩種不同的生物標誌物解釋為輸入信號。如果僅存在生物標誌物A，那麼生物計算機通過形成一種診斷分子或藥物物質來作出反應。如果生物計算機僅檢測到生物標記B，那麼它觸發生成一種不同的物質。如果兩種生物標誌物都存在，那麼它會引發第三種反應。這種系統可能在醫學中找到應用，比如用於癌症治療中。

Fussenegger說，「我們也能夠對反饋加以整合。」比如，如果生物標誌物B在一定濃度下在體內保留較長時間，那麼這可能表明癌症正在轉移。這種生物計算機隨後將產生靶向惡性腫瘤用於治療的化學物質。

讓構建多核處理器稱為可能

Fussenegger強調道，「這種細胞計算機可能聽起來像是一個非常革命性的想法，但事實並非如此。」他繼續說道，「人體本身就是一台大型計算機。自古以來，它的新陳代謝依靠了數萬億個細胞的計算能力。」 這些細胞不斷從外界或其他細胞接收信息，處理這些信號並做出相應的反應---無論是通過釋放化學信使還是觸發代謝過程。Fussenegger指出，「與技術超級計算機相比，這台大型計算機僅需一片麵包就可以獲得能量。」

他的下一個目標是將一種多核計算機結構集成到細胞中。他說，「這將比現有的雙核心處理器擁有更強大的計算能力。」

原始出處：

Hyojin Kim et al. A CRISPR/Cas9-based central processing unit to program complex logic computation in human cells, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1821740116.

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