Science：揭示為何氯胺酮是一種抗抑鬱葯

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在一項新的研究中，來自日本東京大學、美國斯坦福大學和威爾康乃爾醫學院的研究人員在小鼠中鑒定出氯胺酮（ketamine）誘導的大腦相關變化有助於維持與抑鬱症有關的行為的緩解，這一發現可能有助於人們開發出促進人類抑鬱症持續緩解的干預措施。相關研究結果發表在2019年4月12日的Science期刊上，論文標題為「Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation」。

圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aat8078。

重性抑鬱症（major depression）是美國最常見的精神障礙之一，2017年約有1730萬成年人經歷了重性抑鬱發作。然而，在抑鬱症發作、緩解和複發之間轉變背後發生的許多神經變化仍然是未知的。氯胺酮是一種速效抗抑鬱葯，可在數小時而不是數周或更長時間內緩解抑鬱癥狀，這就為科學家們研究這些轉變背後的短期和長期生物學變化提供了機會。

論文通訊作者、威爾康乃爾醫學院的Conor Liston博士說，「氯胺酮是一種潛在的治療抑鬱症的革命性藥物，但與這種藥物相關的主要挑戰之一是最初治療後的持續恢復。」

為了理解人體中從抑鬱症發作到緩解轉變背後的機制，這些研究人員在小鼠中研究了與抑鬱相關的行為。在小鼠經歷應激源之前和之後，他們獲得了它們的前額葉皮質中的樹突棘（dendritic spine）的高解析度圖像。樹突棘是神經元中接收來自其他神經元的通信輸入的突起。他們發現相比於沒有暴露於應激源中的小鼠，顯示出與抑鬱有關的行為的小鼠在其前額皮質中的樹突棘消除增加了和樹突棘形成減少了。這一發現複製了之前開展的將與小鼠中抑鬱相關的行為的出現與樹突棘損失相關聯在一起的研究。

除了對樹突棘的影響外，應激還降低了小鼠前額葉皮質中神經元的功能性連接和同時活動。這種連接性和活動性的降低與應對應激源的抑鬱症相關行為有關。Liston及其團隊隨後發現氯胺酮治療快速恢復了神經元的功能連接和整體活動，並且消除了與抑鬱有關的行為。相比於遭受應激但未接受氯胺酮治療的小鼠，在接受單劑量氯胺酮治療24小時後，遭受應激的小鼠表現出與抑鬱相關的行為逆轉和樹突棘形成的增加。這些新的樹突棘是功能性的，因而與其他神經元建立了工作上的關聯性。

這些研究人員發現儘管小鼠的行為改變和神經活動變化發生很快（在接受氯胺酮治療3小時後），但是樹突棘的形成發生得更慢（在氯胺酮治療12～24小時後）。雖然還需開展進一步的研究，但是他們認為這些發現可能表明樹突棘再生是氯胺酮誘導的前額皮質迴路活動恢復的結果。

雖然在小鼠中尚未發現樹突棘導致氯胺酮對抑鬱相關行為的快速作用，但是人們已發現它們在維持這些行為的緩解方面發揮了重要作用。利用東京大學的Haruo Kasai博士和Haruhiko Bito博士及其合作者們開發的一種新技術，這些研究人員發現選擇性地移除這些新形成的樹突棘導致了抑鬱相關行為的重新出現。

Liston博士說，「我們的研究結果表明旨在增強突觸形成和延長其存活率的干預措施可能有助於在治療後數天和數周內維持氯胺酮的抗抑鬱作用。」

美國家心理衛生研究所（NIMH）社會與情感神經科學項目主任Janine Simmons博士說，「自20世紀80年代以來，氯胺酮是第一種新的具有新作用機制的抗抑鬱藥物。它快速減少自殺念頭的能力已經是一個根本性的突破。針對氯胺酮對大腦迴路的長期影響的其他見解可能指導著未來情緒障礙管理方面的進展。」

原始出處：

R.N. Moda-Sava el al., "Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation," Science (2019), doi:10.1126/science.aat8078.

Anna Beyeler. "Do antidepressants restore lost synapses?" Science (2019), doi:10.1126/science.aax0719.

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