X-連鎖腎上腺腦白質營養不良
腎上腺腦白質營養不良（ALD）是一種與X染色體相關的疾病。這是由於相關酶不能正常發揮而導致脂肪酸累積的結果，然後導致神經的髓鞘損傷，導致癲癇發作和活動過度。其他癥狀包括口語，聽力和理解口頭指示的問題。
更詳細地，它是過氧化物酶體脂肪酸β氧化的病症，其導致非常長鏈脂肪酸在整個身體的組織中積累。受影響最嚴重的組織是中樞神經系統中的髓鞘，腎上腺皮質和睾丸中的Leydig細胞。臨床上，ALD是一種異質性疾病，具有幾種不同的表型，並且沒有明確的基因型 - 表型相關模式。作為一種X連鎖疾病，ALD最常見於男性，但約50％的雜合子女性在生命後期出現一些癥狀。大約三分之二的ALD患者會出現該病的兒童大腦形式，這是最嚴重的形式。其特徵在於兒童早期的正常發育，隨後迅速退化為植物人狀態。其他形式的ALD在發病和臨床嚴重程度方面不同，從成年早期的腎上腺功能不全到進行性輕癱（這種疾病形式通常稱為腎上腺髓鞘病）。
ALD由ABCD1突變引起，ABCD1是位於X染色體上的編碼ALD的基因，ALD是過氧化物酶體膜轉運蛋白。各種形式的ALD的發病機制的確切機制尚不清楚。在生物化學上，患有ALD的個體顯示出非常高水平的無支鏈，飽和，非常長鏈的脂肪酸，特別是蠟油酸（26：0）。血漿中的蠟酸水平與臨床表現無關。ALD的治療選擇有限。膳食治療是用洛倫佐的油。對於兒童期大腦形式，如果在臨床過程中早期發現疾病，則可選擇幹細胞移植和基因治療。ALD患者的腎上腺功能不全可以成功治療。ALD是最常見的過氧化物酶體先天性代謝錯誤，發病率估計在1：18,000和1：50,000之間。它在任何特定種族群體中的發病率都不高。
白質，體積減小，信號強度增加。前白質不受影響。特徵與X-連鎖的腎上腺腦白質營養不良一致。
目錄
1 癥狀和體征
1.1 男性腎上腺腦白質營養不良表型
1.2 女性腎上腺腦白質營養不良表型
2 遺傳學
3 發病機制
4 診斷
5 治療
5.1 飲食療法
5.2 移植
5.3 基因治療
5.4 腎上腺皮質功能不全
6 流行病學
7 參考
體征和癥狀
ALD可以以不同的方式呈現。X連鎖隱性遺傳的模式使得不同的表現變得複雜。在ABCD1突變的雄性中有7種表型，在雌性中有5種。[1]受兒童期腦型ALD影響的男孩的初始癥狀包括情緒不穩定，多動和學校的破壞性行為。患有腦型的老年患者會出現類似的癥狀。未經治療的腦ALD的特徵是進行性脫髓鞘，導致植物人狀態和死亡。[2]具有腎上腺髓質神經病變的成年男性通常最初表現為肌肉僵硬，下肢癱瘓和性功能障礙。[3]所有具有臨床認可的ALD表型的患者都有腎上腺皮質功能不全的風險。[2]沒有可靠的方法來預測受影響的個體會發展出哪種形式的疾病，在家庭中證明了多種表型。[4]腎上腺功能不全的發作通常是第一個癥狀，最早出現在兩歲時。[3]
遺傳學
ALD由位於Xq28的ABCD1突變引起，並證明X連鎖的隱性遺傳。基因ABCD1編碼過氧化物酶體膜轉運蛋白，其負責將極長鏈脂肪酸底物轉運到過氧化物酶體中以降解。[5]該基因中突變干擾該過程會導致這種綜合征。
具有ABCD1突變的雄性是半合子的，因為它們僅具有單個X染色體。女性攜帶者通常會避免疾病的最嚴重表現，但往往會在以後的生活中出現癥狀。[1]雖然檢測到ABCD1突變可以識別出患有ALD形式的個體，但沒有基因型 - 表型相關性。[6]儘管存在相同的致病突變，但在一個家族中，通常會有幾種不同的表型。在一個案例中，一個有六個受影響成員的家庭展示了五種不同的表型。[1]沒有引起ALD的常見突變，大多數是私人或家族性的。已經鑒定了近600 [3]種不同的突變，大約一半是錯義突變，四分之一是移碼，其中框內缺失和剪接缺陷構成了其餘部分。[1] ALD中新突變的發生率（那些自發發生的突變，而不是從載體親本遺傳）估計約為4.1％，這可能是由於種系鑲嵌現象。[3]
發病
在不同的ALD表型中發現的各種癥狀的確切原因尚不清楚。大腦的白質，睾丸的Leydig細胞和腎上腺皮質是受影響最嚴重的系統。[1]儘管存在癥狀的局限性，但幾乎所有身體組織都能檢測到過量的VLCFA [1]。輔酶A的缺乏不允許VLCFA的崩解，在白質，腎上腺和睾丸中更多地在睾丸間質細胞中積累，不允許該器官的正常功能。通過幹細胞移植或基因治療成功治療影響大腦的脫髓鞘過程並不會立即使身體組織中的VLCFA水平正常化[7]。用Lorenzo"s油治療可以使VLCFA水平正常化，但這不會改變疾病的進展。[2]尚不清楚VLCFA的積累是否以特定方式與疾病的發病機制相關，或者是否是生化表型，對鑒定有用[1]。
診斷
ALD的臨床表現可能差異很大，使診斷變得困難。由於各種表型，臨床上對ALD的懷疑可能來自各種不同的表現。癥狀因疾病表型而異，甚至在家庭內或雙胞胎之間也有所不同。[4]當基於臨床癥狀懷疑ALD時，初始測試通常包括使用氣相色譜 - 質譜法測定血漿非常長鏈脂肪酸（VLCFA）。即使在其他癥狀出現之前，不飽和VLCFA，特別是26碳鏈的濃度在患有ALD的男性中顯著升高[8]。在血漿VLCFA陽性測定後確認ALD通常涉及ABCD1的分子遺傳學分析。在女性中，血漿VLCFA測量並不總是確鑿的（一些女性攜帶者血漿中的VLCFA正常），[8]分子分析是首選，特別是在已知家族突變的情況下[1] [3]。雖然臨床表型在受影響的雄性中差異很大，但VLCFA的升高存在於所有具有ABCD1突變的雄性中[3]。
由於與ALD相關的特徵性升高在出生時存在，在任何癥狀明顯之前，已經開發了[9] [10]的方法，以便將其納入新生兒篩查計劃。[11] ALD作為包括在普遍新生兒篩查中的疾病的困難之一是難以預測個體將表達的最終表型。接受治療的受影響男孩患有腦部兒童形式的疾病是骨髓移植，這是一個帶來重大風險的手術。[2] [7]然而，由於大多數受影響的男性會表現出腎上腺功能不全，因此早期發現和治療這種癥狀可能會預防併發症，並允許這些患者在將來接受其他治療的監測，具體取決於疾病的進展情況。[11]
Loes評分是MRI上發現的大腦異常嚴重程度的評分。它的範圍從0到34，基於從疾病的位置和程度以及大腦中萎縮的存在的點系統，其定位於特定點或通常遍及整個大腦。Loes評分為0.5或更低被歸類為正常，而Loes評分為14或更高被認為是嚴重的。它由神經放射學家Daniel J. Loes MD開發，是評估疾病進展和治療有效性的重要工具。[12]
治療
飲食療法
ALD飲食治療的最初嘗試涉及限制非常長鏈脂肪酸（VLCFA）的攝入。膳食攝入不是體內VLCFA的唯一來源，因為它們也是內源性合成的。這種飲食限制不會影響血漿和其他身體組織中的VLCFA水平。[2]在認識到內源性合成是對體內VLCFA的重要貢獻之後，飲食療法的努力轉向抑制體內這些合成途徑。患有ALD的男孩Lorenzo Odone的父母率先開發了一種減緩疾病進展的飲食治療方法。他們研製出不飽和脂肪酸（甘油三油酸酯和甘油三萜酸酯，比例為4：1）的混合物，稱為Lorenzo"s油，可抑制體內飽和脂肪酸的延長。[2] [7]已經發現補充洛倫佐的油可以使體內的VLCFA濃度正常化，儘管它在治療該疾病的腦部表現方面的有效性仍然存在爭議和未經證實。[13]對Lorenzo"s油的試驗表明，它不能阻止有癥狀患者的神經退化，也不能改善腎上腺功能。[2]
移植
雖然已經證明飲食療法可以有效地使ALD患者血漿中的長鏈脂肪酸濃度正常化，但同種異體造血幹細胞移植是唯一能夠阻止脫髓鞘的治療方法，這是大腦形態的標誌。疾病。[7]為了有效，移植必須在疾病的早期階段進行;如果脫髓鞘進展，移植可以惡化結果，並增加下降速度。雖然已經證明移植有效地阻止了兒童大腦形式的ALD患者的脫髓鞘過程，但這些患者的隨訪表明它不能改善腎上腺功能[14]。
基因治療
對於無法找到適合移植手術的患者，已對基因治療的使用進行了調查。選擇並修飾適當的載體以表達野生型ABCD1，然後使用與骨髓或幹細胞移植相似的程序將其移植到患者體內[7]。基因治療僅針對少數患者進行，主要是在法國。在傳統移植沒有HLA匹配後，這些患者僅被考慮進行基因治療。在兩個報告的病例中，基因治療是成功的，在手術後兩年內解除了脫髓鞘過程。雖然基因治療成功地解決了神經系統癥狀，但血漿VLCFA水平仍然升高。[7]
腎上腺皮質功能不全
治療伴隨ALD的任何常見男性表型的腎上腺功能不全並不能解決任何神經癥狀。激素替代是ALD患者的標準，證明腎上腺功能不全。[15]腎上腺功能不全並不能成功移植;大多數患者仍需要更換激素。[14]
流行病學
未發現ALD在任何特定國家或種族群體中的發病率增加。在美國，受影響男性的發病率估計為1：21,000。半合子男性和攜帶者女性的總體發病率估計為1：16,800。[3]法國報告的發病率估計為1：22,000。[1]
丁香葉
TAG:丁香葉 |