Science：揭示腫瘤抑制基因BAP1失活為何僅促進腫瘤在特定組織中形成

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眾所周知，腫瘤抑制基因的喪失導致一小部分癌症出現在特定組織中。但是為什麼僅是那些組織？

由腫瘤抑制基因發生突變引起的惡性腫瘤具有不明原因的組織傾向性。比如，一種稱為BAP1的腫瘤抑制基因編碼組蛋白H2A的去泛素化酶，但是生殖細胞中的BAP1突變主要與葡萄膜黑色素瘤和間皮瘤存在關聯。

在一項新的研究中，來自美國基因泰克公司的研究人員在一種BAP1誘導性癌症小鼠模型中，針對這種組織選擇性如何作用於腫瘤抑制基因BAP1提供了一種相對簡單的解釋。

相關研究結果發表在2019年4月19日的Science期刊上，論文標題為「Intrinsic apoptosis shapes the tumor spectrum linked to inactivation of the deubiquitinase BAP1」。

這些研究人員發現在包括小鼠胚胎幹細胞、成纖維細胞、肝細胞和胰腺細胞在內的大多數細胞中，BAP1缺失會導致細胞凋亡，但是這不會誘導黑素細胞和間皮細胞凋亡。但是在形成腫瘤的組織中，即便BAP1不存在，具有抗凋亡作用的基因遭受的調節差異也會允許這些組織中的細胞存活下來。至少對這種腫瘤抑制基因而言，它的失活通常會導致細胞凋亡。然而，這種機制在一部分組織中失效了，從而允許這些組織中的細胞發生增殖並導致腫瘤產生。

泛素連接酶RNF2通過讓組蛋白H2A發生單泛素化而使得基因受到沉默。在缺乏BAP1的細胞中，它通過抑制促存活基因Bcl2和Mcl1的表達來促進細胞凋亡。相比之下，黑素細胞中的BAP1缺失對促存活基因的表達幾乎沒有影響，但會誘導基因Mitf表達。

綜上所述，BAP1似乎通過抵抗組蛋白H2A泛素化來調節基因表達，但是它的缺失僅在不參與RNF2依賴性凋亡程序的細胞中促進腫瘤發生。

原始出處：

Meng He et al.Intrinsic apoptosis shapes the tumor spectrum linked to inactivation of the deubiquitinase BAP1. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav4902.

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