Nature重磅：這種人體必需氨基酸竟然與乳腺癌耐藥性有關？

Senthil K. Muthuswamy博士

在美國，約八分之一的女性一生中會患上乳腺癌，其中近75%的病例都依賴於雌激素的生長。雌激素受體陽性（ER+）的乳腺癌通常使用內分泌療法Tamoxifen（他莫昔芬）治療。它的原理是附著在癌細胞的激素受體上，阻止癌細胞與雌激素結合。然而，隨著癌細胞對Tamoxifen產生抗藥性，就會導致癌症複發或轉移。

4月17日，貝斯以色列女執事醫療中心(Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC)癌症中心的研究人員發現，在ER+乳腺癌的患者體內的必需氨基酸亮氨酸水平與Tamoxifen耐藥性發展之間存在一種意想不到的聯繫。

在Senthil K. Muthuswamy博士的帶領下，研究人員進一步確定了一種關鍵蛋白在這當中扮演重要角色。這種蛋白可將亮氨酸導入細胞並調節實驗室環境中ER+乳腺癌細胞對Tamoxifen的敏感性。相關研究結果於近日發表在《Nature》雜誌上。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1126-2

Muthuswamy指出，「對內分泌療法產生耐藥性和轉移進展是ER+乳腺癌患者死亡的主要原因。ER+乳腺癌患者若發展為內分泌抵抗性和轉移性癌症，其預期壽命非常低，通常不到五年的存活率，因為治療選擇有限。」

最新這項研究表明，降低亮氨酸水平會抑制腫瘤細胞的增殖，而增加亮氨酸可以增強腫瘤細胞的增殖。此外，研究結果揭示了低亮氨酸飲食可能對ER+乳腺癌患者有益。

我們體內的蛋白質由20種氨基酸的構建塊組成。其中包括亮氨酸在內有9種必須氨基酸，因為細胞無法再生產這些必須氨基酸，我們必須從食物中獲取它們。牛肉、魚肉、豬肉和雞肉都含有大量的亮氨酸。

Muthuswamy教授及其團隊通過調控ER+乳腺癌細胞培養物中的亮氨酸水平，以了解ER+乳腺癌細胞的生長將如何受其影響。他們發現，降低亮氨酸水平可以抑制ER+乳腺癌細胞分裂，增加亮氨酸水平則能使得癌細胞增殖增加10倍。

「因為動物蛋白比植物蛋白含有更多的亮氨酸，這也意味著，患者或許可以減少動物蛋白攝入量來減緩疾病進程。」 Muthuswamy說道，「我們研究並不意味著動物蛋白會增強乳腺癌細胞的生長，只有降低亮氨酸水平才能對診斷為ER+乳腺癌的患者有益。」

圖片來源：Nature

令人驚訝的是，研究人員還發現，儘管亮氨酸水平較低，但被誘導對Tamoxifen產生抗藥性的細胞卻能夠生長。進一步研究表明，將亮氨酸運送到細胞中所需的細胞表面上的蛋白質（SLC7A5），在對Tamoxifen有抗性的細胞中存在較高水平。增加SLC7A5的水平，可以允許細胞吸收更多的亮氨酸，並且足以使乳腺癌細胞對Tamoxifen具有抗性。使用化學抑製劑抑制SLC7A5，足以使小鼠的ER+乳腺癌腫瘤縮小。Muthuswamy認為，抑制SLC7A5可能是治療ER+乳腺癌的潛在治療方法。

「在此研究之前，沒有人認為雌激素生物學會與影響細胞內亮氨酸水平有關，」該研究第一作者、BIDMC醫學和病理學系研究員Yasuhiro Saito博士說，「這項新研究可以為患有內分泌抗性乳腺癌的患者帶來新的治療策略。」

Muthuswamy補充說，這一發現與先前的報道一致，即降低整體亮氨酸攝入量可以帶來更好的代謝健康。最近對人類和小鼠的研究表明，低亮氨酸飲食可以提供類似的益處。雖然蛋白質限制可能使其難以滿足日常營養需求，但由低亮氨酸植物蛋白質組成的飲食可能是ER+乳腺癌患者更好的選擇。

接下來，BIDMC團隊將著手以飲食控制的新策略來研究低亮氨酸飲食是否有助於預防ER+乳腺癌生長或增強對ER +乳腺癌細胞治療的反應。

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參考資料：

[1]LLGL2 rescues nutrient stress by promoting leucine uptake in ER+ breast cancer

[2]Correlations between estrogen receptor, progesterone receptor, and patient characteristics in human breast cancer

[3]Mechanisms of Endocrine Resistance in Breast Cancer

[4]Diet high in leucine may fuel breast cancer"s drug resistance

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