癌症易感性和死亡率的表觀遺傳變化，或代代相傳
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許多疾病，如某些癌症，都存在家族遺傳的情況。通常，是由於幾個相關的個體遺傳了一個有缺陷的基因。但在一些癌症發病率高的家庭中，科學家們還無法確定是哪種基因導致的這種情況。
近日，美國耶魯大學的遺傳學家Bluma Lesch正在進行一項表觀遺傳學和發育的研究，當時她的研究對象開始莫名其妙地死去......。一年前，她培育了小鼠，以研究父系精子中的表觀遺傳改變對後代的影響，但之前沒有發現任何異常。起初，她簡直不敢相信。
她說：「我不斷地向不同的學者展示這些數據，讓他們指出實驗的問題所在。」
她已經在父系小鼠的精子中敲除了Kdm6a基因，也稱為Utx。該基因編碼一種從組蛋白中去除甲基的酶，它能激活或滅活DNA某些部分的表觀遺傳標記。這種酶被認為在發育過程中起著重要作用。它也恰好位於X染色體上，這意味著如果她使小鼠精子中的X染色體失活，那麼它們的雄性後代將不會繼承遺傳突變，因為唯一的X染色體將來自其母親。
小鼠Kdm6a基因被敲除 圖片來源：BLUMA LESCH
Lesch說：「因此，我們的想法是，在父系中缺失Utx可能會引起一些表觀遺傳變化。如果在後代中看到一種表型，我們就可以推斷出該表型是基於表觀遺傳的變化，而不是遺傳損失。」
Lesch和她的團隊敲除了小鼠精子中的基因，導致精子中組蛋白的甲基化水平異常高。該團隊將這些小鼠與具有正常拷貝Kdm6a的雌性小鼠一起培育。由於雄性後代不會遺傳異常基因，因此研究人員認為任何發育異常都可歸因於父系精子的高甲基化。
這些後代與它們的父親共享了200多個獨特的表觀遺傳標記。但是，儘管發生了變化，這些小鼠看上去都正常發育。直到一年後，它們的壽命才開始比那些沒有經過基因改造小鼠的壽命要短。
當Lesch對這些動物進行分析後，發現它們的腫瘤數量比野生型小鼠要高得多。
然後這個故事開始變得有意義了。Kdm6a編碼的酶，即賴氨酸特異性脫甲基酶6A，不僅參與調節控制發育的基因，而且還作為腫瘤抑制因子發揮作用。在小鼠死亡後，研究團隊注意到基因敲除小鼠的後代比野生型小鼠有更多的腫瘤，而且腫瘤的形成的更早。這種影響在第二代小鼠中更為明顯，而且似乎可以通過恢復父親精子中該基因的表達來逆轉。
圖片來源：《eLife》
接下來，研究團隊分析了後代基因組中表觀遺傳標記的位置，發現它們在精子中的分布方式表明了精子中Kdm6a的缺失使基因組的某些部分對錶觀遺傳變化更加敏感。然後，他們確定，最常見的改變區域是在腫瘤發生過程中發揮作用的基因所在位置。
圖片來源：《eLife》
麻省理工大學的表觀遺傳學家Oliver Rando沒有參與這項研究，他表示：「這項研究進一步強化了這樣一種觀點，即男性不僅為其後代提供遊動的半基因組，而且還提供一個非常好控制的系統，以便進一步研究可能發生這種情況的機制。」
在未來的研究中，Lesch和她的團隊希望闡明分子變化導致癌症風險增加的機制。
Rando說：「下一代癌症發病率的增加確實是令人信服的。但關於精子分子變化的闡述不太令人信服。在我看來，目前還不清楚該系統是如何工作的，但我對代際表型毫不懷疑，這非常令人興奮，並為未來的研究奠定了基礎。」
加州大學聖克魯斯分校研究表觀遺傳學的研究生KiyomiKaneshiro沒有參與這項研究。他說：「這項研究提出了另一個重要的觀點，即一些癌症藥物針對錶觀遺傳調節因子，當醫生用這些藥物治療患者時，也會將其生殖細胞暴露在這些藥物中。我們對藥物如何影響配子發育後代的理解非常有限。這項研究讓我知道理解這個過程是很重要。」
這項研究近日已發表在《eLife》上。
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