Nature：揭示基因缺陷補償分子機制

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許多疾病都是由基因缺陷引起的。然而，它們的嚴重程度可能因個體患者而異。如今，在一項新的研究中，來自德國馬克斯普朗克心肺研究所的研究人員破譯了一種導致這種現象的分子機制。因此，缺陷基因的mRNA確保相關基因被激活從而補償這種基因缺陷。他們希望利用這種機制開發新的治療方法。相關研究結果發表在2019年4月11日的Nature期刊上，論文標題為「Genetic compensation triggered by mutant mRNA degradation」。論文通訊作者為馬克斯普朗克心肺研究所的Didier Stainier博士。

圖片來自MPI for Heart and Lung Research。

有缺陷的基因是導致許多嚴重疾病的原因。一個例子是囊性纖維化（cystic fibrosis），這種疾病因一種蛋白缺陷而顯示出嚴重的癥狀。這種蛋白缺陷反過來又是由編碼基因的缺陷引起的。大多數這類疾病的致病基因之前已被追蹤過。

作為一種評估單個基因功能的實驗方法，科學家們經常修改基因，比如通過引入突變。然而，這種修飾並不總是對生物體有影響。比如，動物模型中的實驗經常表明，在通過遺傳手段關閉基因後並沒有發生預期的效果。這種原因在很大程度上是未知的。一種可能的解釋是，如果基因編碼產物不能產生，它的功能將由其他的起著類似作用的蛋白接管。因此，理解對單個基因功能障礙進行這種補償的分子機制是一個非常重要的問題。

在這項新的研究中，這些研究人員如今使用像CRISPR這樣的先進工具來破譯這種分子機制。一種基因缺陷的後果被相關基因減輕了，這些相關基因如今變得越來越活躍。論文第一作者、Stainier實驗室研究員Mohamed El-Brolosy解釋道，「基於以往研究的數據，我們認為一個基因上的缺陷可能導致相關基因在表達它們的基因產物方面變得更加活躍。這些與原始蛋白相關的蛋白隨後將接管它的任務。這種基因補償的背後是一個複雜的分子機制。」如今，Stainier領導的一個研究團隊在以小鼠和斑馬魚為研究對象的實驗中能夠破譯這種複雜的過程。

相關基因激活補償基因缺陷

這些研究人員研究了在不同基因中發生突變的斑馬魚。El-Brolosy說，「我們從研究特定基因中的許多不同突變開始，發現並非所有突變都是平等的。」那些往往不顯示異常的突變有一些共同點：El-Brolosy及其同事們發現，在這些突變體中，基因家族中的其他成員的mRNA數量增加了。根據El-Brosoly的說法，「當我們將功能性蛋白提供給這些突變體時，這對基因家族中的其他潛在補償成員的轉錄水平沒有影響。從這些結果和其他結果，我們得出結論，觸發因素並不是缺陷的蛋白。」

事實證明，mRNA在不顯示異常的突變體中總是不穩定的。El-Brolosy說，「我們的數據表明，在這些情況下，突變mRNA的降解速度更快。」根據這一觀察結果和其他觀察結果，這些研究人員得出結論，mRNA是在第二個層次上發出信號的。「我們的數據表明突變mRNA向其他的非突變基因發出信號，讓它們接管。」

缺少補償信號

當通過進一步使用基因工程方法讓突變mRNA不再產生時，這一假設以一種相當優雅而有力的方式得到了驗證。El-Brolosy說，「由於沒有突變mRNA產生，也就不會向其他基因發出信號。結果就是我們在這些動物中觀察不到基因補償。」看似戲劇性的效果出現了：比如，攜帶一種相關突變的斑馬魚胚胎中的血管發育僅在突變mRNA缺失的情況下才會受到干擾。如前所述，如果存在突變mRNA，則血管正常發育，這是因為相關基因變得更加活躍。Stainier總結道，「我們提出，通常確保只形成沒有缺陷的蛋白的分子機制具有第二種基本功能：它有助於激活相關基因作為缺陷基因的替代物，從而補償這種基因缺陷。」

對於許多疾病而言，這種機制可能是保護一些人免於出現更嚴重的癥狀。Stainier團隊計劃通過比較具有不同臨床表現的個體患者來研究這一假設。通過這樣的分析，科學家們希望找到可用於開發治療方法的基因，所開發的這些方法旨在增強有機體對突變的穩健性而不是校正它。Stainier強調道，「這項研究還提供了有關基因組工程意外後果的新的重要信息，並呼籲在討論制定指導方針之前開展更多的研究。」

原始出處：Mohamed A. El-Brolosy et al. Genetic compensation triggered by mutant mRNA degradation. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1064-z.

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