基於人工智慧和計算機輔助藥物設計的研究方法方面獲進展

近日，中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所計算機輔助藥物設計中心袁曙光課題組帶領團隊，利用人工智慧和計算生物學的方法從158萬個化合物中尋找到了17個嗅覺受體蛋白Olf73的活性藥物分子。該工作為基於嗅覺受體蛋白的藥物發現與設計提供了有力的理論基礎和依據。該成果以Computational modeling of the olfactory receptor Olfr73 suggests a molecular basis for low potency of olfactory receptor-activating compounds（《計算機模擬發現嗅覺受體靶向藥物結合的特異性》）為題於近日在線發表於Communications Biology。第一作者為袁曙光，通訊作者為袁曙光和Horst Vogel。第一單位為深圳先進院。

G蛋白偶聯受體蛋白（GPCRs）又稱七次跨膜螺旋膜蛋白。GPCRs參與著人體的各種生理功能，包括神經信號傳遞、細胞分化、視覺、嗅覺等。人類的重大疾病如老年痴呆症、癌症、艾滋病也與GPCRs密切相關。GPCRs是最為熱門的藥物設計和篩選靶標蛋白，目前40%左右的上市藥物都是基於GPCRs而設計。因此研究和理解GPCRs的結構與功能，對當今藥物設計至關重要。

每個蛋白質的特有生理功能與活性，是由它特定的三維結構決定的。因此從蛋白三維結構來理解GPCRs的功能是當今藥物設計中必不可少的一個環節。隨著結構生物學技術突飛猛進的發展，截至2019年4月底，已經有62個不同種類的GPCRs結構被解析出來。這其中涵蓋了GPCRs的A,B,C和F亞家族。然而，嗅覺受體蛋白佔據著人源GPCR家族的30%以上，但其結構和功能至今還未很好地被人們所熟知。至今為止，還沒有任何的嗅覺受體蛋白的結構被人們解析出來。人工智慧和計算生物學在此情況下為人們理解嗅覺受體蛋白結構及其藥物分子的功能提供了有力的工具。

在該工作中，研究人員首先通過計算機模擬的方法構建出嗅覺受體蛋白Olf73的三維結構模型（同源性與晶體結構只有18%）。然後通過分子動力學的方法優化初始模型的三維構象。在通過人工智慧和計算機虛擬高通量篩選藥物分子的方法預測158萬個化合物庫中有25個新型分子可能是有活性的。最後生化實驗證實，所預測的化合物中17個確實是有活性的，命中率高達68%。

除此之外，研究人員還發現嗅覺受體蛋白的藥物分子的分子量比其他GPCR家族要小很多，並且活性要小不少。通過人工智慧分析藥物分子與靶標蛋白的相互作用指紋圖譜發現，嗅覺受體蛋白的藥物分子主要以疏水作用為主，而其他GPCR的活性分子則以氫鍵和鹽橋作用為主。功過系統分析GPCR的藥物分子結合位點的大小，進一步發現嗅覺受體蛋白的位點比其他GPCR明顯要小很多，結合位點區域的電荷也比其他GPCR要少很多。這些因素綜合導致了嗅覺受體蛋白的活性分子整體活性比其他GPCR要小不少。

圖1 人工智慧和計算機虛擬高通量篩選藥物分子

圖2 嗅覺受體蛋白與其他GPCR的性質比對

來源：中國科學院深圳先進技術研究院

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